Comment étudier la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’effet des médicaments








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UE11 – Parcours Pharmaco
24/02/2016



RT :Amélie-Anne Clauzade

RL : Iliès Jaballah




Comment étudier la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’effet des médicaments



Plan :


  1. La pharmacocinétique

    1. Pourquoi faire des analyses de PK

    2. Différents types d'études

  2. Études classiques

    1. Non compartimentale

    2. Compartimentale

  3. Études de population

    1. Manipulation

  1. Théorie

  2. Pratique

    1. Exemples

  1. Antirétroviraux chez la femme enceinte et le nouveau né

  1. Clairance pendant la grossesse

  2. Passage trans-placentaire des médicaments

  1. Suivi thérapeutique des antibiotiques




Le cours est long et compliqué. La prof n'ayant pas envoyé le diapo (contrairement à ce qu'elle avait dit) j'ai fait de mon mieux pour tout expliquer. Grosso modo faut retenir les principes généraux de la PKPOP


  1. La pharmacocinétique

  1. Quand interviennent les études de PK?


Les premières études se font pendant les essais de préclinique afin de voir les notions de variabilité moyenne du médicament, sur des petits groupes de personnes. Ces groupes ne constituent pas des cibles réalistes du médicament, car on en exclut généralement les enfants, les vieux, les insuffisants rénaux, les femmes enceintes… c'est-à-dire toute une partie de la population où il serait utile de faire des analyses.

Les analyses se font ensuite en post-AMM: la population étudiée est beaucoup plus large. Ça permet de voir la vraie variabilité de la réponse au médicament. Ces analyses se font via le suivi thérapeutique des patients et les remontées aux centres de pharmacovigilance des effets indésirables.



  1. Les différents types d'études:


Pour analyser la PK, on utilise des études de concentration. On en distingue 2 types:

  1. les études classiques

  2. les études de population


Les études classiques se font sur des petits groupes de personnes. Dans chacun des groupes, on recueille plusieurs points par patients.

Les études de population se font sur un groupe de personne très large. Un seul point est fait par personne, mais à des temps différents afin d'avoir un balayage du profil de cinétique (1er pt à T0 sur P1, 2ème pt à T1 sur P2, 3ème pt à T2 sur P3…). Les données sont ensuite traitées par des logiciels permettant une très bonne adaptation des posologies. Il est possible de faire plusieurs points par personne, mais ce n'est une condition obligatoire pour faire l'étude. Ce sont des études statistiquement plus puissantes et aussi plus pratiques, de par le fait qu'il ne faille pas plusieurs points par personne (genre pour les nouveau-nés, ça permet de faire des études sur eux).



  1. Études classiques

  1. Études non compartimentales


On ne fait aucune hypothèse quant au profil de cinétique du médicament avant de commencer l'étude. On se contente de recueillir les différents profils de concentrations en fonction du temps, à partir desquels on peut déterminer TMax et CMax.

À partir de la courbe qu'on obtient on va pouvoir calculer l'AUC par la méthode des trapèzes, et les paramètres qui en découlent: Cl, Vd et ½ vie.

L'AUC va se calculer de 0 à ∞ en dose unique, mais entre 2 administrations quand on est en doses répétées.

Le temps de demie vie est important à déterminer parce qu'il va:

  1. déterminer l'état d'équilibre: autant d'entrée que de sortie de médicament: en doses répétées il est atteint au bout de 6T1/2

  2. déterminer le temps d'élimination: 6T1/2 pour éliminer 99% du médicament

Plus on a de relevés, moins le biais sera important.


  1. Études compartimentales:


On part en posant une hypothèse sur la cinétique: on essaie de prédire la cinétique par une relation mathématique. L'étude est compartimentale car on considère que l'organisme est un ensemble de boîtes, dans lesquelles la cinétique est homogène. En général, on considère 1 ou 2 compartiments.

La voie IV bolus permet d'avoir une analyse en 1 seul compartiment: on obtient une courbe décroissante en semi-log, reflet de la distribution, représentant la concentration en fonction du temps:

C(t) = = x avec représentant C0

Par la linéarisation du semi-log, on obtient une droite de pente ke, constante d'élimination. Cette constante permet de trouver la demie vie: T1/2 = Ln2/ke.
L'administration du médicament par voie orale ne permet plus d'avoir une analyse en 1 seul compartiment, mais en 2. Ça se traduit par l'apparition d'une nouvelle constante: ka, reflet de la vitesse d'absorption. La nouvelle équation obtenue est alors:

C(t) = ( - )
Le plus souvent, ka > ke => la pente de la courbe de décroissance sera plus faible, car il reste de l'absorption alors que l'élimination a déjà commencé.



  1. Études de pharmacocinétique de population (PKPOP)

  1. Manipulations:




  1. En théorie:

Approche de population: toutes les données de chaque patient sont mélangées. Le protocole de recueil des données est assez flexible: il ne faut noter que 2 choses: la dose reçue par chaque patient (les doses ne sont pas forcément identiques) et le temps auquel le relevé a été effectué. Plus les patients sont différents, mieux c'est car on cherche à étudier la variabilité de la cinétique.
C'est une technique de modélisation à effets mixtes:

  1. Effets aléatoires: variabilité dans la population

  2. Effets fixes: pharmacocinétique d'un sujet moyen

  3. Erreurs de mesure: variabilité résiduelle, c'est-à-dire tout ce qu'on ne comprend pas et qu'on ne peut pas expliquer.

Cette approche estime que la variabilité interindividuelle est équivalente à la variabilité des différents paramètres de PK individuels et que ces paramètres répondent à une distribution selon une loi normale au sein de la population.

Une fois que le recueil des données est terminé, on se retrouve avec un nuage de point dont on ne peut pas vraiment tirer de conclusions. C'est là que la modélisation entre en jeu, et suit plusieurs étapes:

  1. 1ère étape: modélisation d'un sujet moyen: ce n'est pas un sujet réel, mais fictif, dont la cinétique passe par le plus de point possible. Cette modélisation permet de faire une 1ère prédiction sur la PK, et d'avoir une idée de comment fonctionne le médicament. Apparition de paramètres apparents (apparents car non vrais, mais estimés): clairance, volume de distribution et ka permettant de construire une courbe.




  1. 2ème étape: on prend un patient X et on va comparer ses points avec la courbe du patient moyen: estimation bayésienne: on trace la courbe du patient en estimant ses paramètres, différents du patient moyen mais permettant de construire une courbe similaire. On va pouvoir faire une estimation de la variabilité résiduelle, c'est-à-dire de la différence entre observé et prédit

Le but est d'expliquer cette variabilité et de la réduire, de telle sorte qu'on passe d'une variabilité résiduelle à une variabilité interindividuelle, qui sera donc estimée et quantifiée pour chaque paramètre. Cependant, il y aura toujours une variabilité résiduelle non réductible, qu'on va quand même quantifier. Cette dernière variabilité est souvent due à une erreur lors du recueil des données (temps mal noté, dose oubliée ou confondue avec une autre…).




  1. 3ème étape: après avoir quantifié la variabilité interindividuelle, il faut l'expliquer. On va faire des tests sur des facteurs cliniques pertinents qui vont permettre de réduire petit à petit la variabilité: âge, sexe, traitements…

On va introduire différentes covariables: chaque patient va se séparer en plusieurs catégorie (prend tel médicament ou non, subit telle opération ou non…) ce qui va permettre de comparer entre eux les différents patients.

Exemple: on veut savoir pourquoi Mr Noir est différent de Mr Rouge une fois qu'on a tracé leur courbe de cinétique:

  1. tous les 2 des hommes => ce n'est pas ca qui explique la variabilité

  2. tous les 2 la cinquantaine => explique pas la variabilité

  3. Mr Noir ne prend pas de médicament alors que Mr Rouge en prend => explication d'une partie de la variabilité

En expliquant la variabilité, on va pouvoir mettre en place une adaptabilité du traitement par rapport au traitement de référence.


  1. En pratique:

Toutes les étapes décrites en théorie se font en vrai en 1 seule étape par un logiciel:

NONMEM.

Il suffit d'entrer une base de données sur chaque patient puis de lancer la modélisation en testant différents modèles jusqu'à ce qu'il y en ait un qui convienne.

L'estimation est paramétrique: pour fonctionner il faut au moins 30 patients, ce qui permet d'approcher la loi normale.

L'estimation se base sur un programme statistique: composé de 2 éléments:

  1. la base de données (concentration, dose…) qui correspond aux expériences

  2. input: qui correspond au code, ce qu'on va demander de tester

Ensemble, ces deux composantes vont générer tout plein de données dont il va falloir en déduire la variance la plus intéressante.
Composantes minimales du modèle:

  1. un modèle de structure = effet fixe: va permettre la construction du patient moyen. C'est la caractérisation des processus biologiques qui sont identiques chez tous les patients (même nb de paramètres, même compartiments…)

  2. un modèle de l'erreur de mesure = variabilité résiduelle: même modèle chez tous les patients, caractéristique du processus d'observation

  3. modèle de variabilité interindividuelle: dépend de la distribution des paramètres du modèle de structure (ka, clairance…). Caractéristique de la population observée.


Composantes supplémentaires:

  1. modèle de variabilité intra-individuelle: suppose d'avoir au moins 2 observations par patients, la PK peut être différente sur 2 jours pour le même patient.

  2. introduction des covariables: il ne faut pas tester tout et n'importe quoi: seulement ce qui pourrait avoir un effet potentiel sur la PK: âge, poids, fonction rénale (créatinine), grossesse, pathologies…




Une fois que les données sont entrées, la modélisation nous donne un graphique diagnostic avec une courbe de résidu: permet de voir la différence entre observé et prédit:

Exemple de courbe de résidu =>
Il faut que cette courbe de résidu soit la plus faible possible, sinon, échec de la modélisation

Bootstrap: permet de confirmer un modèle et ses observations: principe:

  1. Constitution d’une nouvelle base de données par tirage au sort avec remise à partir de la base de données initiale

  2. La nouvelle base contient le même nb de sujets que la base initiale

  3. La nouvelle base peut contenir plusieurs fois un sujet présent dans la base initiale (remise) tout en ne comportant pas plusieurs sujets de la base initiale

  4. Les paramètres du modèle sont recalculés pour la nouvelle base

  5. Le processus est répété 1000 fois

  6. Les moyennes et variances des paramètres obtenus à partir des 1000 tirages au sort doivent être identiques à ceux du modèle correspondant à la base d’origine


Conclusion: ne pas oublier que tous les modèles sont faux, mais certains sont utiles. Les PKPOP sont des études très représentatives et faites dans des conditions de vraie vie non standardisées. Ça permet de faire des études sur des groupes de population à risque (femmes enceintes, vieux) et d'adapter les posologies.



  1. Exemples de l'utilité de la PKPOP:




  1. Antirétroviraux chez la femme enceinte et le nouveau né:

Au cours de la grossesse, différents dangers liés au médicament peuvent potentiellement apparaître:

  1. Risque de sous exposition par augmentation de la clairance rénale par augmentation du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire => développement d'un résistance du virus et donc de la transmission

  2. Risque de surexposition => toxicité fœtale?


Les doses sont très standardisées mais pas de posologie définie pour la femme enceinte séropositive. Cependant on est obligé de la traiter donc elle va prendre les mêmes doses qu’un homme. Les bases de données sur ces femmes sont faites après mise sur le marché. Elles sont suivies pendant leur traitement à l’hôpital et on collecte des données au fur à mesure du temps.


  1. Clairance pendant la grossesse:


Modèle choisi:

  1. On regarde l'effet de la grossesse en continu pendant toute la gestation.

  2. Paramètre cinétique étudié: la clairance

  3. Facteur clinique pertinent: grossesse

Le protocole de l'analyse ainsi défini, on n'a plus qu'à rentrer les données recueillies et attendre les résultats de la modélisation. Une fois qu'on a les résultats, on pourra adapter les doses.
Exemple de la lamivudine (3TC), un antirétroviral contre le VIH à élimination rénale. La femme tombe enceinte et on continue de la traiter avec la même dose malgré qu’on sache que le DFG augmente de 50% en début de grossesse. On va mesurer les concentrations à différents moments pour faire des courbes et on va mettre en place la covariable grossesse. On suit l’évolution de la clairance en fonction de la période gestationnelle.
Le modèle nous permet de faire des simulations pour voir s’il faut modifier la posologie. Ça permet d’anticiper ce qu’il va se passer dans l’organisme sans avoir besoin de faire des adaptations hasardeuses et potentiellement risquées !



  1. Passage trans-placentaire:


Pour étudier la toxicité fœtale, c'est un peu plus compliqué: on veut étudier le passage trans-placentaire des toxiques. Les modèles animaux étant peu prédictifs, il y a très peu de données concrètes sur le problème.

On ne peut pas faire de prélèvement sur le fœtus directement (contrainte éthique) mais on peut faire un prélèvement: celui du sang du cordon ombilical, mais une seule fois seulement.

Ces contraintes méthodologiques ne sont pas un problème pour la PKPOP: il suffit de prendre un grand nombre de femmes enceintes et de faire un prélèvement au moment de l'accouchement.

On fait ensuite un simple rapport de concentration sanguine: celui du fœtus sur celui de la mère. Il suffit enfin de faire un calcul de l'AUC pour voir le passage trans-placentaire des médicaments.

Ce genre d'étude a été conduit pour déterminer le meilleur moment d'administration du Névirapine: médicament normalement administré à la femme enceinte qui arrive pour accoucher et dont on se rend compte qu'elle est séropositive. Il faut aussi l'administrer au nouveau né car il a été exposé au virus pendant toute la grossesse. La question qui se posait était de savoir s'il valait mieux l'administrer juste à la naissance ou quand le fœtus est toujours dans le ventre de la mère.

En quantifiant le passage trans placentaire, on peut savoir quelle dose arrive au foetus en fonction de combien de temps avant l’accouchement on l’a administré à la mère.


  1. Suivi thérapeutique des antibiotiques:


En dehors des recommandations de posologie, la PKPOP permet d'individualiser la thérapie à l'hôpital.

Pour les antibiotiques: il est important de ne pas faire de sous/sur dosage, mais d'avoir la bon antibiotique ou bon moment. Les concentrations thérapeutiques peuvent beaucoup varier (Imipénème: concentration allant de 1 à 20 en u.a.).

La cause de variabilité de réponse aux antibiotiques est double: la PK et la variabilité de la souche.

Intérêt de la PKPOP: identification de sous groupes à risque de sur/sous dosage qui va servir quotidiennement à l'hôpital. Recherche sur PubMed d'un modèle pré-existant et correspondant au profil du patient. L'adaptabilité peut ainsi se faire avant même la mesure de la concentration plasmatique en agent infectieux, en fonction des facteurs cliniques pertinents. Ça permet d'arriver à la cible au début de l'infection avec la dose efficace. Après la mesure de la concentration plasmatique: adaptation à postériori.
FICHE RECAPITULATIVE
On effectue des études de pharmacocinétique principalement pendant les essais de préclinique (mais les résultats sont peu fiables car la population étudiée est souvent peu représentative) et en post-AMM (les résultats sont alors plus fiables car la population étudiée est plus importante et plus représentative). Parmi ces études on en distingue principalement deux types : les études classiques et les études de population.


  1. Etudes classiques


Les études classiques se font sur des petits groupes de personnes. Dans chacun des groupes, on recueille plusieurs mesures par patients à des temps différents. On en distingue deux types : les études compartimentales et les études non compartimentales.


  1. Etudes non compartimentales


Elles consistent à tracer la courbe des mesures prises sur le temps de l’expérience sans essayer d’approcher la courbe à une formule mathématique. A partir de cette courbe on va pouvoir lire le Cmax, Tmax, et AUC (par la méthode des trapèzes) pour en déduire les paramètres associés : Cl, Vd, T1/2. Au bout de 6T1/2, on atteint le temps d’élimination (pour éliminer 99% du médicament) et l’état d’équilibre.
B) Etudes compartimentales
On essaie de prédire la cinétique par une formule mathématique. L'étude est dite compartimentale car on considère que l'organisme est un ensemble de boîtes, dans lesquelles la cinétique est homogène. En cas d’administration par voie IV, on n’a qu’un seul compartiment (une pente décroissante d’élimination) alors qu’en cas d’administration par voie orale on a deux compartiment (une première pente d’absorption puis d’élimination).


2) Etudes de pharmacocinétique de population (PKPOP)
On cherche ici à étudier la variabilité interindividuelle de la cinétique d’un médicament (on privilégie donc la diversité des patients choisis). Dans ces études, on aura à faire à des groupes de patients plus importants (au moins 30 pour approcher la loi normale) et on pourra n’avoir qu’une mesure par patient. On a alors des mesures sur des patients différents à des temps différents. On obtient donc un nuage de points. C’est là que la modélisation commence :

1ère étape : On modélise un sujet moyen, sujet fictif dont la cinétique passe par le plus de points possible. C’est une première prédiction de la cinétique.

2ème étape : On va estimer la courbe d’un patient X (estimation baysienne, passant par les points du patient X mais de cinétique similaire à celle du sujet moyen) avec celle de notre sujet moyen. Cette différence est la variabilité résiduelle. Le but est d’expliquer cette variabilité et de la réduire le plus possible (bien qu’il y ait toujours une variabilité résiduelle non réductible) pour obtenir une variabilité interindividuelle.

3ème étape : On va expliquer la variabilité interindividuelle observée par des facteurs cliniques pertinents : âge, sexe, poids, prise de médicaments… Ces covariables (les facteurs cliniques pertinents) vont nous permettre de séparer notre population en sous-population et observer des tendances de cinétique différentes selon les sous-population, ou non. En clinique pratique, cela permet d’adapter un traitement à son patient en fonction de son poids, âge, sexe, etc… Ca permet une médecine plus personnalisée.
Les étapes décrites ci-dessus se font en réalité simultanément par un logiciel : NONMEM.
Il suffit d'entrer une base de données sur chaque patient puis de lancer la modélisation en testant différents modèles jusqu'à ce qu'il y en ait un qui convienne.

L'estimation se base sur un programme statistique: composé de 2 éléments:

  1. la base de données (concentration, dose…) qui correspond aux expériences

  2. input: qui correspond au code, ce qu'on va demander de tester


Une fois que les données sont entrées, la modélisation nous donne un graphique diagnostic avec une courbe de résidu: permet de voir la différence entre observé et prédit.

Il faut que cette courbe de résidu soit la plus faible possible, sinon, échec de la modélisation
Le Bootstrap: consiste à utiliser notre base de données et à en former une nouvelle par tirage au sort avec remise à partir de la base de données initiale. La nouvelle base contient le même nb de sujets que la base initiale et peut contenir plusieurs fois un sujet présent dans la base initiale (remise) tout en ne comportant pas plusieurs sujets de la base initiale
Conclusion: Tous les modèles sont faux, mais certains sont utiles. Les PKPOP sont des études très représentatives et faites dans des conditions de vraie vie non standardisées. Ça permet de faire des études sur des groupes de population à risque (femmes enceintes, vieux) et d'adapter les posologies.

PS : Les exemples de l’utilité de la PKPOP de la fin du cours sont des applications du cours et la prof est passé TRES vite dessus. Je ne vais donc pas les détailler dans la fiche récap mais vous pouvez y jeter un œil à la fin de la ronéo pour rendre le cours un peu plus clair. En plus de l’application du cours, les grands messages derrière les exemples sont :

  1. Attention au risque de sous-dosage des antirétroviraux qui pourraient entraîner la résistance du virus et la transmission de la mère à l’enfant

  2. La PKPOP permet d’anticiper la cinétique du médicaments pour des sujets particuliers pour qui il n’y a pas de recherches (femmes enceintes, foetus…)

  3. La PKPOP permet d'individualiser la thérapie à l’hôpital et d’administrer une dose efficace rapidement au patient (évaluée en fonction de ses factures cliniques), par exemple en cas d’infection.


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