Essai vac 16








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Essai vaccinal de phase I-B comparant la tolérance et l'immunogénicité de deux voies d’administration (intramusculaire et intradermique) de lipopeptides (LPVIH1)

spécifiques du virus VIH-1 chez des volontaires non infectés par le VIH


PROTOCOLE D’ETUDE CLINIQUE DE PHASE IB SANS BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

ANRS VAC 16
Promoteur Agence Nationale de Recherche sur le Sida (ANRS)

101, rue de Tolbiac, 75013 Paris, France

contact : Dr. Véronique Rieux

Tel : 01.53.94.60.15 Fax : 01.53.94.60.03

E-mail : véronique.rieux@anrs.fr
Coordination scientifique Pr. Dominique Salmon

Hôpital Cochin, Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux

27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14, France.

Tél : 01.58.41.21.29 Fax : 01.43.26.88.92

E-mail : dominique.salmon@cch.ap-hop-paris.fr
Investigateur coordonnateur Dr. Odile Launay

Hôpital Cochin, Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux

27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14, France.

Tél : 01 44.07.15.41 Fax : 01.40.46.93.08

E-mail : odile.launay@cch.ap-hop-paris.fr
Co-investigateur Dr. Benjamin Silbermann

Hôpital Cochin, Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux

27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14, France.

Tél : 01 58.41.19.11 Fax : 01.40.46.93.08

E-mail : benjamin.silbermann@cch.ap-hop-paris.fr
Chef de projet du Centre Corinne Desaint

coordinateur Hôpital Cochin, Centre Cochin-Pasteur, d’Essais Vaccinaux

27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14, France.

Tél : 01.56.24.14.75 Fax : 01.40.46.93.08

E-mail : corinne.desaint@cch.ap-hop-paris.fr



Immunologistes Hanne Gahery

Département d’Immunologie de l’Institut Cochin

22, rue Méchain, 75014 Paris, France.

Tél  01.43.21.04.80 / 01.40.51.65.33 Fax : 01.40.48.83.52 / 01.40.51.65.35

gahery@cochin.inserm.fr 
Méthodologiste et Christine Durier

statisticienne SC 10, INSERM, Hôpital Paul Brousse,

16, avenue Paul Vaillant Couturier, 94807 Villejuif, France.

Tél : 01.45.59.51.56 Fax : 01.45.59.51.80

E-mail: c.durier@vjf.inserm.fr
Pharmacienne coordinatrice Corinne Guérin

Pharmacie/Secteur des essais cliniques, Hôpital Cochin

27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75 679 PARIS cedex 14

Tél : 01.58.41.23.09 Fax : 01.58.41.23.12

E-mail: corinne.guerin@cch.ap-hop-paris.f
Version n° 3.1

Date 02/03/04

Page de signatures


ESSAI VAC 16

Accord sur la version n° 3.1 du / 03 / 2004 approuvée par le CCPPRB de la Pitié Salpétrière

Promoteur :

Agence Nationale de Recherche sur le SIDA

101, rue de Tolbiac,

75013 PARIS
représentée par le Pr. Michel KAZATCHKINE

Pr. Michel KAZATCHKINE

Date :

Signature :
Investigateur Coordonnateur

Dr. Odile Launay

Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux

Hôpital Cochin

27, rue du Faubourg Saint-Jacques

75014 Paris

Dr. Odile LAUNAY

Date :

Signature :

Pharmacologue

Dr. Bernard Rouveix

Service de Pharmacologie

Hôpital Cochin

27, rue du Faubourg Saint-Jacques

75014 Paris

Dr. Bernard ROUVEIX

Date :

Signature

Résumé


Promoteur ANRS
Titre de l’essai Essai vaccinal de phase IB comparant la tolérance et l'immunogénicité de deux voies d’administration (intramusculaire et intradermique) de lipopeptides (LPVIH1) spécifiques du virus VIH-1 chez des volontaires non infectés par le VIH.
Code de l’essai ANRS VAC 16
Phase clinique IB
Investigateur Dr. Odile Launay

coordonnateur Hôpital Cochin, Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux,

27 rue du faubourg Saint Jacques, 75679 Paris Cedex 14
Co-investigateur Dr. Benjamin Silbermann

Hôpital Cochin, Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux,

27 rue du faubourg Saint Jacques, 75679 Paris Cedex 14
Centres de l’essai - Centre Cochin-Pasteur d’Essais Vaccinaux, Hôpital Cochin, Paris (centre coordonnateur)

- Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Tenon, Paris

- Service d’Immunologie Clinique, HEGP, Paris

- Service d’Hématologie, Hôpital Ste Marguerite, Marseille

- Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Purpan, Toulouse

- Services des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital de Nantes, Nantes
Produit testé LPVIH1 est un mélange de 4 lipopeptides constitués de peptides de VIH1-LAI : Gag (aa 77-85), Pol (aa 342-354 et 476-484) et Nef (aa 68-82) associés chacun de façon colinéaire à un épitope T helper de la toxine tétanique (TT) 830-843 branché en N-terminal à un acide gras monopalmitique.
Objectif principal Evaluer la tolérance clinique (locale et générale) et biologique de LPVIH1 administré par voie intradermique et la comparer à celle de l’administration par voie intramusculaire, chez des volontaires non infectés par le VIH.
Objectif secondaire Comparer l'immunogénicité cellulaire de LPVIH1 administré selon ces deux voies

Sous-étude physiopathologique : Etudier la réponse immunitaire locale pour 6 des sujets ayant reçu LPVIH1 par voie intradermique.
Méthodologie Essai multicentrique, sans bénéfice individuel direct, randomisé, stratifié, ouvert

Schéma de l'essai


Groupe

Voie d’administration

Dose de LPVIH1

(dose totale)

Sujets
(Total 70)

Schéma d'immunisation en semaines

0

4

12

24§


A


intramusculaire

500µg

(2000µg)


35


LPVIH1


LPVIH1


LPVIH1





B


intradermique

100µg

(400µg)


35 (dont 6 §)


LPVIH1


LPVIH1


LPVIH1


LPVIH1§

§ : sujets participant à la sous-étude physiopathologique et ayant une biopsie cutanée à S24+48H
Taille prévue de 70 sujets

l’échantillon Les sujets sont répartis en 3 strates suivant leur typage HLA (HLA permettant de tester 0 à 1 peptide VIH-1 ; 2 à 5 peptides, 6 à 11 peptides).
Période d’essai prévue mai 2004 à juin 2005

Durée du suivi 32 semaines pour tous les volontaires (soit 6 semaines pour la pré-inclusion, 26 semaines de suivi à partir de l’inclusion)
Critères d’inclusion Critères cliniques

*sujets âgés de 21 à 55 ans.

*volontaires du réseau ANRS.

*femmes qui ne devront pas être enceintes ou allaitantes et devront accepter de poursuivre ou d'entreprendre, pendant toute la durée de l'essai, un moyen de contraception considéré comme efficace par l’investigateur, ou devront présenter une stérilité documentée ou être ménopausées.

*sujets présentant un examen clinique normal

*sujets affiliés à un régime de la Sécurité Sociale ou bénéficiaires d’une assurance maladie.

*sujets ayant signé le consentement éclairé.

*sujets pouvant recevoir le produit à l’essai indifféremment par l’une des 2 voies d’administration.
Critères biologiques

*absence d’anomalies cliniquement significatives aux tests biologiques standards pouvant gêner l’interprétation des résultats de tolérance.

*sérologies VIH-1 et -2, virus hépatite B, C, HTLV-1 et syphilis négatives.

*Hb> 12,5g/dl pour les femmes et > 13,5g/dl pour les hommes

*férritinémie normale
Critères de

non-inclusion *sujets avec un risque identifiable de contracter une infection VIH d'après les entretiens de recrutement initial

*sujets ayant participé à un autre essai clinique relatif à l'infection à VIH ou concernant un immuno-modulateur, participant à un autre essai sans bénéfice individuel direct ou étant dans la phase d'exclusion d'un essai clinique relatif à un autre produit.

*sujets ayant eu une vaccination dans le mois précédant la première injection ou nécessitant une vaccination pendant la durée de l’essai.

*sujets ayant fait un don de sang dans les 2 mois précédant la visite de pré-inclusion.

*sujets ayant des antécédents d'allergie alimentaire de l'adulte documentée, de syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson, d'asthme grave décompensé.

*sujets ayant un eczéma généralisé actif.

*sujets ayant un urticaire chronique évolutif en cours.

*sujets ayant eu une uvéite ou ayant un risque de développer une uvéite (des maladies auto-immunes, syphilis, maladie de Lyme, mycobactérioses évolutives, sarcoïdose).

*sujets suivant un traitement immuno-modulateur au long cours (interférons ou autres cytokines ou immunostimulants) ou l'ayant suivi dans les six mois précédant l'essai (chimiothérapie, corticothérapie, radiothérapie)

*sujets ayant un traitement médicamenteux en cours susceptible de modifier la réponse immunitaire (AINS) et/ou
responsable de perturbations biologiques pouvant gêner l'interprétation des résultats de tolérance.

*sujets ayant eu dans leur passé une affection médicale grave évolutive ou des antécédents de maladies auto-immunes (syndrome de Bechet, spondylarthrite ankylosante, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Bowen, psoriasis, syndrome de Reiter, connectivite, maladie neurologique démyélinisante, colite inflammatoire) ou ayant laissé des séquelles cliniques et/ou biologiques persistantes.

*sujets ayant reçu une transfusion de sang total ou des dérivés sanguins plasmatiques dans les 6 mois précédant l'essai

*sujets ayant été traités par des hormones hypophysaires d'extraction.

*sujets présentant des conditions psychosociologiques et géographiques incompatibles avec l'essai (population
instable, mobilité géographique)
Produit à l’essai LPVIH1 (mélange des 4 lipopeptides)

Forme suspension injectable

Dose 600 µg de chaque lipopeptide (600 µg x 4) soit 2400 µg dans 0,6 ml de solution glucosée à 5% .

Lot n° BT358038A
Voies - Voie intramusculaire dans le muscle deltoïde

d’administration - Voie intradermique dans la face externe du bras (pour la sous-étude physiopathologique, l’injection se fera à la face interne du bras)
Dose administrée 0,5 ml soit 500µg de chaque peptide VIH-1 (au total, 2000µg solubilisés dans une solution glucosée à 5% pour la voie intramusculaire ).

0,1 ml soit 100µg de chaque peptide VIH-1 (au total, 400µg solubilisés dans une solution glucosée à 5% pour la voie intradermique)
Critères d’évaluation

critère principal  Evènements cliniques (locaux ou généraux) et/ou biologiques de degré ≥ 2 (à l’exception des douleurs au point d’injection)

[Les événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au produit seront recensés en temps réel et la survenue d’un événement de grade 4 et/ou la survenue chez au moins 3 volontaires d’événements locaux et/ou généraux de grade 3, dans le bras intradermique, entraînera l’arrêt de l’essai.]

critères secondaires  Evènements cliniques (locaux ou généraux) et/ou biologiques tous degré confondus

 Réponses CD4+ prolifératives sur sang frais sans déplétion.

 Capacité des CD8+ sanguins périphériques à sécréter de l’INF- en présence des peptides et des épitopes présents dans le mélange LPVIH1 (tests ELISPOT INF-)

 Capacité des CD8+ sanguins tissulaires à synthétiser de l’INF- (sous-étude physiopathologique)
Méthodes statistiques

L’évaluation de la tolérance sera effectuée sur toute la durée de l’étude, principalement au décours des vaccinations. L’immunogénicité sera évaluée en prenant en compte les réponses à S2, S6, S14 et la durabilité de la réponse induite sera évaluée à S24.

Une analyse descriptive classique sera effectuée avec calculs de fréquences, de médianes, moyennes et leurs intervalles de confiance.

 Les méthodes statistiques utilisées compareront les groupes à temps fixes (tests du Chi-2 et Fisher exact pour les variables dichotomiques, tests paramétriques et non-paramétriques pour les variables quantitatives). On utilisera des tests bilatéraux au seuil 5%.

Une taille d'échantillon de 35 sujets par groupe est justifiée par la limite de confiance du taux de survenue d’évènements indésirables de degré 3 et la comparaison des taux de survenue d’événements de grade 2 (douleurs au point d’injection exclues). L’immunogénicité (réponse des cellules T CD8+) sera évaluée uniquement chez les volontaires dont le typage HLA laisse prévoir une réponse à au moins deux peptides (80% des volontaires environ).

Schéma synoptique VAC 16

Visites (n°)

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9§

V10§

Date (S: semaine; J: jour)

S-6

S0

S2

S4

S6

S12

S14

S24

S24+J2

S24+J12

Intervalle (jours)




±7j

±3j

±7j

±3j

±7j

±3j

±14j

±0j

±3j

Examen clinique





















NFS/plaquettes, CD4/CD8, lymphocytes B totaux























TP/TCA/VS






























Urée/Créatininémie


























Ionogramme sanguin, calcémie, phosphorémie, glycémie, protéines totales






























ASAT/ALAT/phosphatases alcalines, CPK, bilirubine totale,





























GammaGT































ferritine




























Dosage pondéral Ig (Ig G, A, M)





























Dosage du complément



















§







Auto-anticorps (ADN, noyaux, mitochondries, muscle lisse),





























Typage HLA (classes I (A et B) et II (DR, DQ))






























Sérologie tétanique





























Sérologie VIH-1 (ELISA et WESTERN-BLOT VIH-1 et -2)





























Sérologie VIH (ELISA et WB VIH-1 ssi ELISA positif)




























Ag P24*































Sérologies VHC, TPHA/VDRL**, Ag Hbs**, Ac Hbs**,Ac Hbc**,HTLV-1






























Béta-HCG plasmatiques





























Immunité cellulaire (poche de 100 ml de sang)

















 ou §

§




Sérothèque























Plasmathèque


























Test de grossesse urinaire



















§







Bandelette urinaire























Vaccination




1




2




3












Surveillance immédiate (30 min.pour IM et ID)




























Tolérance Locale & Systémique


















§



Biopsie

























§




Remise carnet d’auto-surveillance




 (1)




(2)




(3)




(4)§







Report carnet d’auto-surveillance sur CRF










(1)




(2)




(3)




(4)§

Volume de sang prélevé Femme (ml)

229

131

146

31

146

36

156

161/116§

50§




Volume de sang prélevé cumulé Femme (ml)

229

360

506

537

683

719

875

1036/991§

1036§




Volume de sang prélevé Homme (ml)

224

136

146

31

146

36

156

156/111§

50§




Volume de sang prélevé cumulé Homme (ml)

224

355

501

532

678

714

870

1026/981§

1026§




*chez les volontaires présentant une bande positive en protéine d’enveloppe au WB VIH-1 et/ou VIH-2 au prélèvement précédent, ** si pas de résultat inférieur à 6 mois.

§ : pour les sujets participant à la sous-étude physiopathologique (prélèvement immunologique S24=50ml et S24+48H=50ml)
Abréviations et symboles utilisés

ADN : Acide désoxyribonucléique

ALAT : Alanine aminotransférase

ANRS : Agence Nationale de Recherches sur le SIDA

ASAT : Aspartate aminotransférase

-HCG :  Human Chorionotrophic Growth hormon

Ca : Calcium

CCPPRB : Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale

CD4, CD8 : Lymphocytes T CD4 ou T CD8 (cluster differenciation)

Cl : Chlore

CMH : Complexe majeur d'histocompatibilité

CPCC : Chef de Projet du Centre Coordinateur

CPK : Créatinine Phosphokinase

CRF : Case Report Form ou cahier d'observation

CRO : Contract Research Organization

CTL : Cytotoxic T lymphocytes

DCI : Dénomination Commune Internationale

EBV : Epstein-Barr virus

EIG : Evénement indésirable grave

ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay

Gamma GT : Gamma glutamyl transferase

gp120, 160, 41-MN : glycoprotéine d'enveloppe du VIH1, isolat MN

HLA : Human leukocyte antigens

HTLV-1 : Human T cell Leukemia/lymphoma Virus de type 1

ICH : International Conference on Harmonisation

ID : Intradermique

IgG, A, M : Immunoglobulines de types G, A, M

IM : Intramusculaire

J : jour

K : Potassium

LPVIH1 : mélange de 4 lipopeptides dont les séquences sont issues de VIH1

Na : Sodium

NaCl : Chlorure de Sodium

PBMC: Peripheral blood mononuclear cells

Ph : Phosphore

PCR : Polymerase Chain Reaction

RT : Reverse Transcriptase

S : Semaine

SHIV : Simian Hybrid immunodeficiency virus

SIDA : Syndrome d'immunodéficience acquise

SIV : Simian immunodeficiency virus

VHC : virus de l’hépatite C

VIH : (HIV) virus de l'Immunodéficience humaine (SIDA)

VIH1/VIH2 : (HIV1/HIV2) virus de type 1/2 du SIDA

VS : Vitesse de sédimentation



TABLE DES MATIERES

Page de signatures 2

Résumé 3

1. Justification de l’étude 10

1.1.Epidémiologie 10

1.2. Positionnement de l’étude 10

1.2.1. Etat de la recherche vaccinale contre le VIH 10

1.2.2. Les lipopeptides 12

1.2.3 Voies d’administration des lipopeptides 17

1.2.4. Choix du type de lipopeptides et des doses de lipopeptides LPVIH1 pour l’essai. 18

2. objectifs de l’essai 20

2.1. Objectif principal 20

2.2. Objectifs secondaires 20

3. Schema de l’essai et methodologie 20

3.1. Schéma de l’essai 20

3.1.1. Schéma de l’essai 20

3.1.2. Procédures d’attribution des bras d’injection 21

3.2. Population de l’essai 22

3.2.1. Critères d’inclusion 22

3.2.2. Critères de non-inclusion 23

3.2.3. Attribution des numéros d’identification des sujets 24

3.2.4. Test de grossesse 24

3.2.5. Thérapies antérieures et concomitantes 24

3.3. Bénéfices pour les sujets/ risques potentiels 25

3.3.1. Bénéfices pour les volontaires 25

3.3.2. Risques potentiels 25

3.4. Arrêt prématuré de l’essai 27

3.5. Calendrier de l’essai 27

3.6. Schéma des vaccinations et plan des prélèvements 28

4.1. Caractéristiques du mélange de lipopeptides LPVIH1 29

4.1.1. Description des lipopeptides (LPVIH1 ) 29

4.1.2. Composition des lipopeptides 29

4.2. Etiquetage et conditionnement 30

4.3. Conditions d’expédition et de stockage 30

4.4. Préparation et précautions d'utilisation des lipopeptides 30

4.5. Comptabilité des produits 31

4.6. Retour des produits inutilisés et/ ou entamés 31

5. organisation 32

5.1. Centres et personnels impliqués dans l’essai 32

5.2. Déroulement des visites 32

5.2.1. Visite de pré-inclusion 32

5.2.2. Randomisation 33

5.2.3. Participation à la sous-étude 34

5.2.4. Visites d’inclusion et de vaccinations 35

5.2.5. Visites de suivi 36

5.2.6. Visites concernant la sous-étude 37

5.3. Procédures pour l’obtention et le traitement des échantillons 38

5.3.1. Prélèvement des échantillons de sang 38

5.3.2. Acheminement et préparation des échantillons en vue de l’analyse immunologique cellulaire périphérique et locale. 39

5.3.3. Préparation de la sérothèque et de la plasmathèque 40

5.3.4. Préparation des échantillons de la biopsie en vue de l’analyse immunologique. 41

5.4. Cahiers d’observations et recueil des données 41

5.5. Carnets d’auto-surveillance 42

5.6. Conditions de sortie d’essai 42

5.6.1. Arrêt du traitement 42

5.6.2. Abandons 43

5.7. Procédures en cas de perdu de vue 43

5.8. Classification de fin d’essai 43

5.9. Monitoring, audit et archivage 44

5.9.1. Organisation générale 44

5.9.2. Visites de monitoring 44

5.9.3. Consignes et cahiers d’observations 45

5.9.4. Gestion des données 45

5.9.5. Audit, Inspection 46

5.9.6. Archivage 46

6. evenements indesirables 48

6.1. Définition et déclaration d’un événement indésirable grave 48

6.1.1. Définition 48

6.1.2. Déclaration des événements indésirables graves  49

6. 2. Conduite à tenir en cas d’événement indésirable 50

6. 3. Conduite à tenir en cas de survenue de grossesse 51

7. CRITERES D’EVALUATION 52

7.1. Critère principal d'évaluation 52

7.1.1. Définition 52

7.1.2. Paramètres de tolérance à mesurer 52

7.2.Critères secondaires d’évaluation 53

7.2.1. Définition 53

7.2.2. Méthode de mesure des critères secondaires 53

8. methodes statistiques et analyse des donnees 55

8.1. Détermination de la taille de l’échantillon 55

puisqu’il s’agit de la première étude évaluant l’injection par voie intradermique, les événements indésirables de grade 3 ou 4 seront recensés en temps réel et l’attitude suivante sera adoptée : la survenue d’un événement de grade 4 ou chez au moins 3 volontaires, d’événements locaux (au site d’injection) et/ou généraux de grade 3 entraînera l’arrêt de l’essai. Avec 35 sujets par groupe de vaccination, si l’on observe 2 événements indésirables de degré  3, la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de la proportion d’évènements de degré  3 est supérieure à 19% (selon la loi binomiale). 55

la tolérance des 2 voies d’injection sera comparée sur l’ensemble des événements indésirables (EI) de grade supérieur ou égal à 2 pouvant être liés au produit. Les douleurs immédiates et de courte durée au point d’injection étant extrêmement fréquentes (douleurs de degré 2 survenant chez 12/15 volontaires de VAC12) sont exclues du critère principal. Dans l’essai VAC12, en voie IM, 7/15 (46%) volontaires ont présenté au moins 1 événement indésirable de grade sup. ou égal à 2 pouvant être lié au produit, douleurs exclues. Avec l’hypothèse que le pourcentage de survenue des EI de grade 2 dans la voie IM est de 45%, avec 35 sujets dans chaque groupe, on aura une puissance supérieure à 80% pour mettre en évidence un pourcentage de survenue d’EI de grade sup. ou égal à 2 de 80% dans la voie ID (risque de 1ère espèce bilatéral à 5%). Une analyse en tenant compte des douleurs sera également réalisée. 55

8.2. Randomisation et stratification 56

8.3.1. Populations incluses dans les analyses 57

8.3.2. Analyse du critère principal : tolérance 57

8.3.3. Analyse des critères secondaires : immunogénicité 57

8.4. Méthodologie statistique 58

8.4.1. Tolérance 58

8.4.2. Immunogénicité 59

9. comite de surveillance 61

9.1. Comité scientifique 61

9.2. Comité indépendant 61

10. ethique et aspect reglementaire 61

10.1. Aspects éthiques et réglementaires 61

10.2. Amendement au protocole 62

10.3. Confidentialité des données 62

10.4. Assurance 62

11. confidentialite et indemnisation 63

11.1. Confidentialité 63

11.1.1. Confidentialité des données 63

11.1.2. Confidentialité des dossiers des volontaires 63

11.2. Indemnisation des sujets 63

12. REGLES DE PUBLICATION ET DE CESSION DES DONNEES 63

13. references bibliographiques 64

14. annexes 66
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   20

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