Docteur de l’universite paris XI
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.ARandomisation mendélienne. 1.Les lois de MendelL’ensemble des observations empiriques de G. Mendel, établies en 1865, a constitué le fondement de la théorie chromosomique de l’hérédité. Deux lois fondamentales y sont décrites : la première loi, appelée de ségrégation, décrit l’hérédité d’un seul trait. Mendel postule l’existence d’un facteur qui se transmet des parents à l’enfant à travers les gamètes avec différents traits possibles. Ces facteurs sont aujourd’hui appelés gènes. Il fait l’hypothèse que ces facteurs sont présents par paires pour chaque individu et que chaque facteur possède une chance égale d’être transmis. La seconde loi, la loi d’indépendance, décrit le comportement conjoint de loci qui contrôlent deux traits différents. Les allèles à un locus « se distribuent » de façon indépendante des allèles de l’autre locus. Cette proposition est maintenant connue pour être vraie strictement pour les loci de chromosomes différents ou suffisamment éloignés pour ne pas être en déséquilibre de liaison. Parce que le génome est de taille immense, la seconde loi de Mendel est usuellement convenable et forme ainsi une base d’hypothèses fondamentales pour le développement de toute méthodologie faisant intervenir des notions génétiques. . 2.Le concept de la randomisation mendélienneLe concept de « randomisation mendélienne » exploite la seconde loi de Mendel et garantit une distribution aléatoire des allèles lors de la formation des gamètes. Elle résulte ainsi en des associations aléatoires entre des loci quelconques dans une population (lorsqu’ils sont assez éloignés pour ne pas être en déséquilibre de liaison, en particulier si ceux-ci sont sur le même chromosome). L’idée de la randomisation mendélienne se visualise plus clairement dans un schéma d’héritage d’un enfant de ses deux parents : dans le cas d’un locus biallélique (allèle a, allèle muté A), un parent hétérozygote a autant de chance de transmettre l’allèle a ou l’allèle A à son enfant. Ainsi un couple de parents hétérozygotes aA peut transmettre, selon les lois mendéliennes, trois possibilités de génotypes aa, aA et AA, avec respectivement les probabilités suivantes de ¼, ½ et ¼. . 3.Contribution de la randomisation mendélienne à l’épidémiologieCette attribution aléatoire des allèles contribue à surmonter certaines limites des techniques classiques de l’épidémiologie. Le génotype d’un sujet ne peut être lié a priori à aucun facteur de confusion environnemental, tel que le niveau socio-économique, la consommation de tabac… L’erreur potentielle dans la mesure du génotype est liée au génotypage lui-même : une technique de génotypage faiblement reproductible, un statut cas-témoins connu du personnel sont des exemples de sources d’erreur potentielle. Dans le cadre d’une étude rigoureusement organisée et coordonnée, l’association entre un génotype et une maladie ne peut être sujette à des biais de confusion. La randomisation mendélienne offre ainsi les mêmes avantages que les essais d’intervention randomisés, qui sont construits de telle sorte que les groupes de sujets aient une distribution similaire des divers facteurs de confusion, qu’ils soient mesurés ou non. Certains auteurs font du concept de la randomisation mendélienne une « renaissance » ou un « tournant » de l’épidémiologie. Dans ces débats et réflexions, ils développent une idée prometteuse qui place l’épidémiologiste à un carrefour de plusieurs disciplines. Pour un gène polymorphique dont la fonction connue altère le métabolisme ou la régulation d’un facteur environnemental, l’association mesurée avec la maladie permet d’identifier une voie métabolique causale, contribuant ainsi directement à la compréhension du rôle du facteur environnemental dans l’étiologie de la maladie. Ce phénomène est parfois décrit sous le terme d’« interaction biologique » gène-environnement. La capacité de la randomisation mendélienne à contourner les erreurs de mesure et les biais « classiques » des études épidémiologiques qui s’intéressent aux facteurs environnementaux, peut être finalement exploitée pour étudier l’effet suspecté d’un facteur environnemental sur une maladie. Ce concept fournit ainsi un moyen prometteur d’examiner ou de découvrir les effets d’une exposition sur le risque d’une maladie. . 4.Limites de la randomisation mendélienneAlors que les comportements ou les expositions environnementales ne peuvent déterminer le génotype d’un sujet, il est possible à l’inverse que le génotype influence un comportement (engendrant par exemple une aversion pour l’alcool), ou un paramètre physiologique (comme le niveau de cholestérol dans le sang). Le variant du gène d’intérêt peut également être associé, ou en déséquilibre de liaison, avec le variant d’un autre polymorphisme qui détermine un comportement à risque de maladie. Aussi, la contribution de la randomisation mendélienne à l’épidémiologie se trouve limitée dans le cas de gène pléiotropique (c’est-à-dire un polymorphisme qui est impliqué dans différentes activités métaboliques et qui peut aboutir à plusieurs phénotypes spécifiques). Il est alors impératif d’identifier les loci en déséquilibre de liaison au locus d’intérêt, puis de distinguer les divers processus enzymatiques activés par le gène étudié. C’est pourquoi, le développement des recherches biologiques, moléculaires et biochimiques, sur les rôles et la densité des marqueurs des gènes régulant le transport, le métabolisme ou la bio-disponibilité de substances exogènes ou endogènes issues d’exposition environnementale, doit être encouragé. Finalement, même si une association génétique ne démontre pas une association causale avec la maladie, si elle est biologiquement plausible, c’est-à-dire si le polymorphisme d’intérêt est suffisamment étudié et identifié, elle offre une première réponse dans la recherche d’une cible environnementale (exogène ou endogène). |
