.BInfluences génétiques
La présence d’antécédents familiaux de fentes orales est un des facteurs de risque les mieux identifiés des fentes orales non syndromiques (Wyszynski et al. 1996b, Mitchell 2002). Cette histoire familiale positive n’est cependant pas suffisante (ni nécessaire) pour prédire la survenue de l’anomalie. Les modes d’hérédité génétique d’une FL/P et d’une FP sont complexes.
Plusieurs approches peuvent être utilisées pour identifier un gène de susceptibilité à la survenue d’une fente orale. Les analyses de ségrégation sont des outils statistiques utilisés sur des données familiales pour déterminer le mode d’hérédité d’une maladie (par exemple, un modèle dépendant d’un seul gène majeur versus un modèle à hérédité multifactorielle). Les analyses de liaison déterminent si les allèles de deux loci sont hérités ensemble ou non, et estiment le taux de recombinaison (ou mesure d’une distance génétique) entre deux loci. Enfin, les études d’association comparent différents facteurs de risque entre un groupe de malades et un groupe de référence. De façon générale, les études de liaison sont plus appropriées aux maladies ayant un faible nombre de gènes déterminants. Les études d’association semblent, en revanche, mieux adaptées aux maladies possiblement déterminées par un grand nombre de gènes à effet modeste sur le risque (Marazita et Neiswanger 2002). Deux types d’analyses sont utilisés dans ces études d’association, à partir du schéma d’étude cas-témoins traditionnel ou d’un schéma d’étude basé sur des données familiales.
. 1.Ce que les études de jumeaux nous apprennent sur la contribution génétique ?
Les études de jumeaux observent la présence d’une fente orale pour chaque individu et calculent des taux de concordance parmi les paires de jumeaux monozygotes (MZ : génétiquement identiques) et les paires de jumeaux dizygotes (DZ : qui partagent la moitié de leur matériel génétique). Une différence entre les taux de concordance observés chez les MZ et chez les DZ peut être alors attribuée à leur degré variable de similarité génétique, et permet donc de conclure à l’importance de la contribution d’une influence génétique dans la survenue d’une fente orale. De plus, un taux de concordance parmi les jumeaux MZ inférieur à 100% indique les influences d’une altération génétique se produisant après le clivage de l’embryon et/ou d’autres facteurs non hérités (ou facteurs environnementaux dans le sens large) sur le risque de maladie.
Wyszynski et al. (1996b) rapportent des taux de concordance pour les paires de jumeaux MZ et DZ, respectivement de 36% (MZ) et 4.7% (DZ) pour les FL/P, et de 22%(MZ) et 4.6% (DZ) pour les FP. Malgré la variabilité des estimations rapportées par les études de jumeaux atteints de fentes orales, tous les auteurs s’accordent à conclure à l’existence d’influences à la fois génétique et environnementale dans l’étiologie des fentes orales. En particulier pour le groupe des FL/P, la part de la contribution génétique serait la plus importante (Mitchell 2002).
. 2.Les études d’association génétique
La littérature des études d’association génétique dans l’étiologie des fentes orales est dense. La revue de littérature présentée dans cette section se limite aux études de populations caucasiennes (Europe, Amérique du Nord, Australie). Par défaut, l’association étudiée considère le gène de l’enfant.
..i.Transforming Growth Factor alpha TGFα
La première étude rapportant une association génétique positive avec le risque de fentes orales est une étude cas-témoins d’association entre les FL/P et le polymorphisme TaqI du gène TGFα, situé dans la région chromosomique 2p13 (OMIM*190170, Ardinger et al. 1989).
Cette association a été très étudiée par la suite et reproduite dans plusieurs études. En revanche, les études les plus récentes ne confirment pas cette association, quel que soit le choix du schéma d’étude (Tableau 5).
Mitchell (1997) évalue par une méta-analyse l’association du TGFα avec le risque de FL/P à partir de 7 études cas-témoins sur des populations caucasiennes publiées avant 1997, et rapporte un résultat significatif. Ce résultat est cependant peu convaincant puisque l’auteur observe une forte hétérogénéité entre les groupes de cas, non liée aux critères ethniques des populations, tandis que les groupes de témoins paraissent plus homogènes : l’auteur note que les études incluses dans la méta-analyse présentent des proportions variables de cas ayant une histoire familiale de fentes orales ou ne distinguent pas les cas sévères (FL/P bilatérales) des autres, ce qui pourrait possiblement avoir une importance dans l’estimation de l’association (Mitchell 1997, Lidral et al. 1998).
Depuis 1997, aucune des études présentées dans le Tableau 5 s’intéressant à cette association ne rapporte de résultat significatif.
Les résultats de l’association du TGFα avec le risque de FP sont contradictoires.
Finalement, le rôle du TGFα dans l’étiologie des FL/P et des FP n’est pas établi. L’association du TGFα avec les risques de FL/P et de FP a été étudiée en interaction avec des expositions environnementales, ces études sont commentées dans la section suivante .C.
Tableau 5: Etudes d'association du gène TGFα avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
Référence
|
Population
|
Schéma d’étude
|
Marqueur
du TGFα
|
Résultat de l’association
|
FL/P
|
FP
|
Ardinger et al.1989
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
+
|
nr
|
|
|
|
BamHI
|
+
|
nr
|
|
|
|
RsaI
|
-
|
nr
|
Holder et al. 1992
|
Royaume-Uni
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
+
|
nr
|
|
|
|
BamHI
|
-
|
nr
|
|
|
|
RsaI
|
-
|
nr
|
Chenevix-Trench et al. 1992
|
Australie
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
+
|
nr
|
|
|
|
BamHI
|
+
|
nr
|
|
|
|
HinfI
|
-
|
nr
|
Sassani et al. 1993
|
Philadelphie
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
+
|
nr
|
Stoll et al. 1993*
|
France
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
-
|
|
|
|
BamHI
|
-
|
nr
|
Feng et al.1994†
|
Philadelphie
|
TDT
|
TaqI
|
+
|
nr
|
Hwang et al. 1995
|
Maryland
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
+
|
Shaw et al. 1996b
|
Californie
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
« + »
|
Maestri et al. 1997
|
Maryland
|
TDT
|
D2S443
|
-
|
-
|
Beaty et al. 1997
|
Maryland
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
-
|
Wyszynski et al. 1997b†
|
Etats-Unis
|
TDT
|
D2S443
|
-
|
nr
|
Lidral et al. 1998
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
-
|
|
|
|
D4S433
|
-
|
-
|
|
|
TDT
|
TaqI
|
-
|
-
|
|
|
|
D4S433
|
-
|
-
|
Scapoli et al. 1998
|
Italie
|
TDT
|
TaqI
|
-
|
nr
|
Christensen et al. 1999b
|
Danemark
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
-
|
Romitti et al. 1999
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
-
|
Beaty et al. 2001
|
Maryland
|
Cas-témoins
|
TaqI
|
-
|
-
|
|
|
|
D2S443
|
-
|
-
|
Beaty et al. 2002
|
Maryland
|
TDT
|
D2S443
|
-
|
-
|
Jugessur et al. 2003a
|
Norvège
|
Triades
|
TaqI
|
-
|
+
|
|
|
|
|
|
|
TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative ; nr : non renseigné
*source Mitchell et al. 1997
† à partir de l’abstract
|
..ii.Transforming Growth Factor beta3 TGFβ3
L’expression du gène du TGFβ3 (région chromosomique 14q24, OMIM*190230) a été étudiée de façon abondante dans les expérimentations animales qui rapportent un rôle crucial du gène dans le développement du palais secondaire chez la souris (Chong et al. 2002).
Les résultats épidémiologiques de l’association du TGFβ3 avec le risque de FP sont contradictoires (chez l’homme, Tableau 6).
L’association du gène TGFβ3 avec les FL/P, rapportée de façon inconstante par les études chez l’homme, est inattendue, compte tenu de l’absence d’observation de FL/P chez des souris knock-out (Juriloff 2002). Certains auteurs expliquent ce résultat par la présence probable d’une interaction gène-gène entre le TGFβ3 et l’homéobox MSX1 (Lidral et al. 1998, Beaty et al. 2002). D’autres suggèrent une expression du gène altérée par la présence de facteurs exogènes (consommation maternelle d’alcool ou de tabac) (Maestri et al. 1997).
Tableau 6: Etudes d'association du gène TGFβ3 avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
Référence
|
Population
|
Schéma d’étude
|
Marqueur
du TGFβ3
|
Résultat de l’association
|
FL/P
|
FP
|
Maestri et al. 1997
|
Maryland
|
TDT
|
D14S61
|
+
|
+
|
Lidral et al. 1998
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
CA
|
-
|
-
|
|
|
|
X5.1
|
-
|
-
|
|
|
|
5’UTR.1
|
-
|
-
|
|
|
TDT
|
CA
|
-
|
-
|
|
|
|
X5.1
|
« + »
|
-
|
|
|
|
5’UTR.1
|
+
|
-
|
Romitti et al. 1999
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
CA
|
+
|
-
|
|
|
|
X5.1
|
-
|
-
|
|
|
|
5’UTR.1
|
-
|
-
|
Beaty et al. 2001
|
Maryland
|
Cas-témoins
|
D14S61
|
-
|
-
|
Mitchell et al. 2001
|
Danemark
|
Cas-témoins
|
CA
|
-
|
+
|
|
|
|
X5.1
|
-
|
-
|
Beaty et al. 2002
|
Maryland
|
TDT
|
D14D61
|
-
|
+
|
Jugessur et al. 2003a
|
Norvège
|
Triades
|
CA
|
« + »
|
-
|
|
|
|
|
|
|
TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative
|
..iii.Homeobox MSX1
La majorité des études épidémiologiques du gène MSX1 (région chromosomique 4p16, OMIM*142983) rapporte une association avec le risque de FP (Tableau 7). Deux études suggèrent aussi un lien entre deux marqueurs du MSX1 et le risque de FL/P. Fallin et al. (2003) s’appuient sur la même source de données que Beaty et al. (2002) et complètent les résultats des marqueurs isolés (présentés dans le Tableau 7) par une analyse d’haplotypes de trois marqueurs successifs de la région de MSX1 parmi les sept marqueurs étudiés. Pour le groupe des FP, les auteurs montrent une association significative (ou un excès de transmission par le TDT adapté à l’étude des haplotypes) de l’ensemble des haplotypes contenant le marqueur CA. Un seul haplotype (snp1, snp2, snp5) a été associé de façon statistiquement significative à la survenue d’une FL/P.
Tableau 7: Etudes d'association du gène MSX1 avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
Référence
|
Population
|
Schéma d’étude
|
Marqueur
du MSX1
|
Résultat de l’association
|
FL/P
|
FP
|
Lidral et al. 1998
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
CA
|
-
|
+
|
|
|
|
X1.1
|
-
|
-
|
|
|
|
X1.3
|
+
|
+
|
|
|
|
X2.1
|
-
|
-
|
|
|
|
X2.4
|
-
|
-
|
|
|
TDT
|
CA
|
-
|
-
|
|
|
|
X1.1
|
-
|
-
|
|
|
|
X1.3
|
-
|
-
|
|
|
|
X2.1
|
-
|
-
|
|
|
|
X2.4
|
-
|
-
|
Romitti et al. 1999
|
Iowa
|
Cas-témoins
|
CA
|
-
|
-
|
|
|
|
X1.1
|
-
|
-
|
|
|
|
X1.3
|
-
|
-
|
|
|
|
X2.1
|
-
|
-
|
|
|
|
X2.4
|
-
|
-
|
Beaty et al. 2001
|
Maryland
|
Cas-témoins
|
CA
|
-
|
+
|
Mitchell et al. 2001
|
Danemark
|
Cas-témoins
|
CA
|
-
|
-
|
|
|
|
N8
|
-
|
« + »
|
Beaty et al. 2002
|
Maryland
|
TDT
|
CA
|
-
|
+
|
Fallin et al. 2003
|
Maryland
|
TDT
|
CA
|
-
|
+
|
|
|
|
G219A (snp1)
|
« + »
|
-
|
|
|
|
G232A (snp2)
|
-
|
-
|
|
|
|
G590T (snp5)
|
-
|
« + »
|
|
|
|
T1929G (snp6)
|
-
|
-
|
|
|
|
C2204A (snp7)
|
-
|
+
|
|
|
|
G2284A (snp8)
|
-
|
« + »
|
Jugessur et al. 2003a
|
Norvège
|
Triades
|
CA
|
-
|
« + »
|
|
|
|
X1.3
|
-
|
-
|
|
|
|
|
|
|
TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative
|
L’ensemble de ces résultats sont concordants avec les observations récentes rapportées par les expérimentations animales : des mutations du gène MSX1 perturberaient le développement du palais secondaire et le développement des dents, provoquant chez les souris knock-out des fentes palatines et autres anomalies craniofaciales (Lidral et al. 1998, Chong et al. 2002).
..iv.Autres gènes impliqués dans le développement embryonnaire
De nombreuses autres études d’association avec le risque de fentes orales se sont intéressées à des gènes suspectés d’être impliqués dans le développement embryonnaire :
les proto-oncogènes BCL3 (Maestri et al. 1997, Lidral et al. 1998) ou BCL2 (Chenevix-Trench et al. 1992),
les homéobox HOX2F, HOX2G, EN2 (Chenevix-Trench et al. 1992),
les Epidermal Growth Factors EGF (Ardinger et al. 1989)
et leurs récepteurs EGFR, communs avec les TGF (Ardinger et al. 1989).
Une étude récente réalisée sur dix populations montre un rôle important du gène IRF6 (Interferon Regulatory Factor 6) dans la survenue d’une FL/P à partir du site V274I polymorphique (pour les populations incluses dans l’étude), et d’autres sites polymorphiques du gène ou proche du gène (Zucchero et al. 2004).
Récemment, certains auteurs ont examiné le rôle simultané de multiples loci dans la survenue d’une fente orale par des interactions gène-gène. Il s’agit des travaux de Beaty et al. (2002) et de Jugessur et al. (2003b, 2003c) qui suggèrent l’existence d’interactions entre TGFβ3 et MSX1 et entre TGFβ3 et BCL3 dans l’étiologie de fentes orales non syndromiques, et des interactions entre TGFα et MSX1, et TGFα et MTHFR (gène impliqué dans le métabolisme des folates, cf partie suivante) plus spécifiquement dans l’étiologie des fentes palatines.
..v.MéthylèneTétraHydroFolate Réductase MTHFR
La prise de vitamines contenant de l’acide folique a été associée au risque de fentes orales par certaines études, mais de façon inconstante. Pour clarifier cette relation, certains auteurs ont choisi d’examiner le rôle des gènes impliqués dans le transport ou le métabolisme des folates dans l’étiologie des fentes orales.
Le gène MTHFR (région chromosomique 1p36.3, OMIM*607093) joue un rôle majeur dans le métabolisme des folates. Son polymorphisme C677T, commun dans la population caucasienne, est associé à une activité enzymatique réduite et à une thermolabilité accrue. La forme mutée du polymorphisme A1298C est aussi caractérisée par une activité réduite, mais dans une moindre mesure. Quelques études associent l’allèle variant 677T au risque de FP ou de FL/P, mais les résultats sont contradictoires et les conclusions peu convaincantes (Tableau 8). Certaines de ces études différencient les rôles du gène porté par le fœtus de celui de la mère, en supposant que ce dernier puisse modifier l’environnement intra-utérin de l’enfant.
Shaw et al. (2003c) ne montrent pas d’association entre le gène du transport des folates RFC1 (Reduced Folate Carrier 1) et le risque de FL/P ou de FP.
Tableau 8: Etudes d'association du gène MTHFR avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
Référence
|
Population
|
Schéma d’étude
|
Marqueur
du MTHFR
|
Résultat de l’association
|
FL/P
|
FP
|
Shaw et al. 1998a, 1999c
|
Californie
|
Cas-témoins
|
C677T
|
-
|
-
|
Mills et al. 1999
|
Irlande
|
Cas-témoins
|
C677T
|
-
|
+
|
Martinelli et al. 2001
|
Italie
|
Cas-témoins
|
C677T enfant
|
-
|
nr
|
|
|
|
C677T mère
|
+
|
nr
|
|
|
TDT
|
C677T
|
-
|
nr
|
Beaty et al. 2002
|
Maryland
|
TDT
|
C677T
|
-
|
-
|
|
|
|
A1298C
|
-
|
-
|
Prescott et al. 2002
|
Royaume-Uni
|
Test d’HWE
|
C677T mère
|
« + »
|
nr
|
Jugessur et al. 2003b
|
Norvège
|
Triades
|
C677T enfant
|
-
|
« + »
|
|
|
|
A1298C enfant
|
-
|
-
|
|
|
|
C677T mère
|
« + »
|
-
|
|
|
|
A1298C mère
|
-
|
-
|
van Rooij et al. 2003b
|
Pays-Bas
|
Cas-témoins
|
C677T enfant
|
-
|
nr
|
|
|
|
A1298C enfant
|
-
|
nr
|
|
|
|
C677T mère
|
-
|
nr
|
|
|
|
A1298C mère
|
-
|
nr
|
|
|
TDT
|
C677T
|
-
|
nr
|
|
|
|
A1298C
|
-
|
nr
|
Pezzetti et al. 2004
|
Italie
|
TDT
|
C677T
|
-
|
nr
|
|
|
|
A1298C
|
-
|
nr
|
|
|
Cas-témoins
|
C677T enfant
|
-
|
nr
|
|
|
|
C677T mère
|
+
|
nr
|
|
|
|
|
|
|
TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire ; HWE : Equilibre d’Hardy-Weinberg
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative
nr : non renseigné
|
..vi.Autres gènes de métabolisme
Le gène RARA, Récepteur Alpha de l’Acide Rétinoïque, a été associé positivement au risque de FL/P par deux études (Chenevix-Trench et al. 1992, Maestri et al. 1997). Cette association n’est pas retrouvée par Mitchell et al. (2003).
Les gènes N-acétyl-transférases 1 et 2 (NAT1, NAT2), impliqués dans la biotransformation de divers composés toxiques exogènes ou endogènes, ont été examinés par quelques études en association avec le risque de fentes orales (van Rooij et al. 2002, Lammer et al. 2004a, 2004b). Une association positive du NAT1 sur les FL/P est rapportée (Lammer et al. 2004a, 2004b).
Des études plus isolées se sont intéressées à la relation entre la survenue d’une fente orale et des gènes impliqués dans le métabolisme de xénobiotiques toxiques tels que les Glutathion-S-Transférases (GST) et les cytochromes P450 (CYP) (van Rooij et al. 2001, Lammer et al. 2005).
..vii.Marqueurs anonymes
A partir de résultats suggérés par des analyses de liaison, quelques études d’association ont rapporté des liens entre la survenue de fentes orales et des marqueurs anonymes situés dans les régions chromosomiques 2p13, 2q37, 3p21.2, 4q25-4q31, 10p13, 11p12-14, 12q13, 16p13.3, 16p24 (Mitchell et al. 1995, Blanton et al. 2004a, 2004b).
|
