L’étiologie complexe des fentes orales
Les fentes orales (syndromiques ou non) constituent un groupe de malformations congénitales hétérogènes et connues pour être déterminées à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux. Leur étiologie multifactorielle est étudiée depuis de nombreuses décennies et la littérature scientifique sur le sujet est dense.
.AEpidémiologie environnementale des fentes orales . 1.Sexe et facteurs socio-démographiques
Dans la population européenne, il est bien établi que les enfants atteints de FL/P sont plus souvent des garçons, et les enfants atteints de FP sont plus souvent des filles (EUROCAT 2000).
Il n’y a pas d’évidence concordante selon laquelle l’âge de la mère et/ou du père jouent un rôle dans la survenue d’une fente orale : bien qu’une étude récente, basée sur les données de 1.5 million de naissances vivantes au Danemark entre 1973 et 1996, suggère l’influence de l’âge des parents sur le risque de fentes orales, et en particulier de l’âge paternel sur le risque de FP (Bille et al.2005a), cette relation n’a pas toujours été rapportée (Vieira et al. 2002).
Un faible niveau socio-économique a été souvent associé au risque de fente orale, l’étude la plus récente se base sur les données de plus de 600 000 naissances vivantes en Ecosse entre 1989 et 1998 (Clark et al. 2003).
Les enfants atteints de fentes orales semblent avoir une durée de gestation plus courte et un poids de naissance plus faible que les enfants normaux (Cohen 2002, Wyszynski et al. 2003).
. 2.Epilepsie et antiépileptiques
Il est bien établi que les mères épileptiques ont un risque accru d’avoir un enfant atteint de malformations congénitales majeures, et plus particulièrement de fentes orales (Hayes 2002). Cependant, il est difficile de discerner si cette association s’explique par l’épilepsie maternelle per se, les traitements associés anti-épileptiques ou anti-convulsifs, ou un lien génétique entre l’épilepsie et la survenue d’une fente orale.
L’hypothèse d’une prédisposition génétique semble écartée, notamment par une revue de neuf études s’intéressant à l’existence d’une possible agrégation familiale de l’épilepsie et d’une fente orale (Hecht et Annegers 1990).
Certains auteurs rapportent que l’utilisation maternelle d’antiépileptiques pendant la grossesse affecte le risque de survenue de fentes orales, et suggèrent un mécanisme de dégradation des folates par certains antiépileptiques (Dravet et al. 1992, Abrishamchian et al. 1994, Wyszynski et Beaty 1996a, Arpino et al. 2000, Matalon et al. 2002). Cette association serait accentuée en présence de polythérapie de l’épilepsie (Abrishamchian et al. 1994). Les principaux traitements antiépileptiques incriminés sont le phénobarbital, le méthylphénobarbital, la phénytoïne, le primidone, et la carbamazépine. Hernández-Díaz et al. (2000) observent des risques de fentes orales associés aux prises d’anti-épileptiques, augmentés, significatifs et similaires, quelle que soit la prise d’acide folique par la mère pendant la grossesse, suggérant un effet tératogène des antiépileptiques, en particulier, la phénytoïne et le phénobarbital, indépendants des folates.
D’autres traitements, tels que les benzodiazépines (BDZ), peuvent être prescrits aux mères épileptiques pour décroître l’anxiété (généralement sous forme de tranquillisants). Les études s’intéressant à l’association entre l’utilisation de BDZ et le risque de fentes orales présentent des résultats variables, contradictoires et peu convaincants.
. 3.Vitamines
Parmi les vitamines, l’intérêt a beaucoup porté sur l’acide folique en raison de son rôle prédominant dans la prolifération cellulaire et donc potentiellement dans le développement embryonnaire. Il existe à ce jour des preuves suffisantes pour confirmer le rôle spécifique des suppléments en acide folique dans la prévention du risque de récurrence et d’occurrence des anomalies du tube neural. Un rôle semblable dans la prévention des fentes orales est toujours discuté.
Pourtant, plusieurs études cas-témoins ont évalué l’association entre la prise de multivitamines contenant de l’acide folique pendant la grossesse et le risque de fentes orales. Les résultats sont variables d’une étude à l’autre. Ils sont présentés dans le Tableau 2 par population et par ordre chronologique. La variabilité des résultats reflète l’hétérogénéité des études : par exemple, l’évaluation de l’utilisation maternelle des multivitamines varie (interview, questionnaire ou enregistrement médical), la période pertinente de prise de vitamines (1er trimestre de grossesse avec ou non une période préconceptionnelle), le mode de prise (régulière par jour ou irrégulière), la dose d’acide folique (inconnue jusqu’à 3mg/tablette et 1-3 tablettes/jour (Czeizel et al. 1999)), le groupe de référence de non utilisatrice de vitamines (exclusion ou non des femmes qui commencent la prise de vitamine après le 2ème mois de grossesse, exclusion ou non des prises irrégulières…), la diversité ethnique des populations.
Malgré les coûts logistiques et financiers des essais d’intervention randomisés, ces études ont la possibilité de fournir des preuves convaincantes sur le rôle des vitamines, et en particulier de l’acide folique dans la prévention de fentes orales. Czeizel et al. publient en 1999 la mise à jour des résultats de l’essai randomisé de prévention d’anomalies congénitales mis en place sur la population hongroise. A partir de 26 centres du Programme hongrois de planning familial, des multivitamines (MV, contenant des vitamines A, B, C, D, E, acide folique (15mg), minéraux) ou des suppléments-témoins (contenant minéraux, lactose et vitamine C), sont prescrits aux mères consentantes à usage régulier un mois avant la conception jusqu’à 3 mois après. Les résultats rapportent un total de 4 fentes orales et aucune anomalie du tube neural parmi les enfants des 2471 femmes supplémentées en MV, et 5 fentes orales et 6 anomalies du tube neural parmi les 2391 enfants du groupe témoin. Ils indiquent finalement que l’effet de l’acide folique dans la réduction du risque de fentes orales, s’il existe, serait plus faible que pour les anomalies du tube neural. Les auteurs notent cependant que ce résultat manque de puissance statistique. Pour la même population, à partir d’une comparaison appariée de deux cohortes de femmes supplémentées et non supplémentées, ces auteurs suggèrent aucun effet protecteur de la prise d’acide folique sur le risque de fentes orales (Czeizel et al. 2004).
L’hypothèse dominante actuellement permettant d’expliquer le rôle protecteur probable des multivitamines contenant de l’acide folique dans la survenue d’une fente orale est qu’un faible statut en folates (traduit par un faible apport en acide folique ou par une altération dans les mécanismes de transport ou de métabolisme des folates) engendrerait un statut d’hyperhomocystéinémie maternel, suspecté tératogène chez certains mammifères. Or, le métabolisme de l’homocystéine est complexe et nécessite l’intervention de nombreux autres nutriments comme les vitamines B6 et B12.
Une autre approche plus récente pour l’étude du rôle des vitamines dans l’étiologie des fentes orales est l’utilisation de biomarqueur du statut vitaminique, permettant ainsi de cibler spécifiquement sur l’étude du rôle d’un nutriment particulier. Wong et al. (1999, Pays-Bas) rapportent tout d’abord un statut en folates (mesuré par deux indicateurs : serum folate, RBC folate - Red Blood Cell) plus élevé chez les mères d’enfants atteints de fentes orales que chez les mères de témoins, puis une concentration dans le sang en vitamine B6 (par le niveau de pyridoxal 5’-phosphate) significativement plus faible chez les mères d’enfants atteints de fentes orales que chez les mères de témoins. A l’aide des même marqueurs, Van Rooij et al. (2003a, Pays-Bas) observent un statut en folate de la mère équivalent pour les deux groupes d’enfants-cas et d’enfants-témoins, et des concentrations de vitamines B6 et B12 dans le sang plus faibles chez les mères d’enfant atteint de fente orale que chez les mères-témoins. Munger et al. (2004) observent, sur deux populations des Philippines, des résultats contradictoires quant à l’association entre le statut en folates des mères et le rique de FL/P, puis des résultats concordants suggérant un risque augmenté de FL/P associé à une déficience en vitamine B6 des mères. Ce risque est plus fort parmi les mères ayant un faible niveau en folates.
Enfin, des études d’interaction nutriment-génotype peuvent aider à clarifier le rôle des folates et autres nutriments dans la prévention des fentes orales. Ces études sont présentées dans la section suivante .C.
La relation entre vitamine A et fentes orales est encore très peu étudiée dans la littérature épidémiologique. Quelques études épidémiologiques ont examiné la vitamine A, via la supplémentation, la consommation de foie ou de légumes riches en béta-carotène, en relation avec le risque de fentes orales (Werler et al. 1990a, Natsume et al. 1995, Shaw et al. 1996a, Mitchell et al. 2003). Les résultats sont contradictoires et ont montré à la fois un risque augmenté et un effet protecteur de l’apport en vitamine A.
Tableau 2 : Etudes cas-témoins évaluant l’association entre la prise de multivitamines par la mère pendant la grossesse et le risque de fentes orales
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Population
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Mode de recueil
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Période et mode d’utilisation des multivitamines (MV)
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OR [IC95%]
(utilisation versus non utilisation des MV)
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Europe
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Saxen et al. 1975*
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Finlande 1967-1971
232 FL/P, 232 témoinsT1
232 FP, 232 témoinsT2
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Questionnaire auto-administré
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1er trimestre de grossesse
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% d’utilisation MV :
FL/P : 63.8% ; T1: 54.4%
FP : 46.6% ; T2 : 47.8%
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Hill et al. 1988*
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Royaume-Uni 1983-1984
676 paires Cas-Témoins
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Enregistrement médical
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3 mois précédant la conception
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% d’utilisation MV
C: 1.9%; T: 1.3%
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Czeizel et al.
1999
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Hongrie 1980-1996
1246 paires FL/P-témoins
537 paires FP-témoins
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Interview
Dose d’acide folique par enregistrement médical
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FL/P : mois 1et 2 de grossesse
FP : mois 1 à 3 de grossesse
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FL/P : 0.72 [0.55-0.92]
FP : 0.86 [0.66-1.13]
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Mitchell et al. 2003
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Danemark 1991-1994
302 cas, 567 témoins
|
Questionnaire
(acide folique :100µg
vitamine A :2640 UI)
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Utilisation régulière au 1er trimestre de grossesse
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OR inversés:
FL/P : 1.68 [1.12-2.52]
FP: 0.92 [0.51-1.92]
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van Rooij et al.
2004
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Pays-Bas 1998-2000
174 FL/P et 203 témoins
|
Questionnaire (questions ouvertes)
+ Questionnaire ALIMentaire
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Utilisation régulière entre 4 semaines avant et 8 semaines après conception
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MV : 0.53 [0.33-0.85]
MV (+ ALIM>242µg/jour):
0.26 [0.09-0.72]
|
Etats-Unis
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Khoury et al. 1989*
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Atlanta 1968-1980
345 cas, 2809 témoins
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Interview au téléphone
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3 mois avant jusqu’ à 3 mois après conception
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FL/P : 0.74 [0.56-0.97]
FP : 0.93 [0.62-1.40]
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Itikala et al. 2001*
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Atlanta 1968-1980
309 cas, 3029 témoins
|
Interview au téléphone
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Utilisation régulière à partir du 1er mois de grossesse au plus tard
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FL/P : 0.52 [0.34-0.80]
FP : 0.81 [0.44-1.52]
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Shaw et al. 1995
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Californie 1987-1989
731 cas, 734 témoins
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Interview au téléphone
+ Consommation de CEREALes fortifiées en acide folique au petit déjeuner (oui/non)
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MV : 1 mois avant jusqu’à 2 mois après conception
CEREAL : tous les matins
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MV :
FL/P : 0.50 [0.36-0.68]
FP : 0.73 [0.46-1.20]
CEREAL (+ pas de MV):
FL/P: 0.41 [0.17-0.98]
FP : 0.26 [0.03-1.5]
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Hayes et al. 1996
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Boston, Philadelphie, Toronto 1988-1991
303 cas, 1167 témoins
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Interview avec infirmière
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Utilisation régulière 1 mois avant à 16 semaines après conception
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FL/P: 1.3 [0.2-2.1]
FP : 0.9 [0.5-1.6]
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Werler et al.
1999*
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Boston, Philadelphie, Toronto 1993-1996
160 cas, 521 témoins
|
Interview avec infirmière
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Utilisation régulière à partir de 1 mois avant conception jusqu’à…
…3 mois après (FL/P)
…4 mois après (FP)
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FL/P : 0.7 [0.4-1.1]
FP : 0.4 [0.2-0.9]
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Beaty et al. 2001
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Maryland 1998-2000
135 cas, 152 témoins
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Interviews à l’hôpital et au téléphone
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Utilisation régulière 1 mois avant conception et 1er trimestre de grossesse
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FL/P : 0.6 [0.3-1.1]
FP : 0.7 [0.3-1.6]
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Amérique du Sud
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Loffredo et al. 2001
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Sao Paulo (Brésil) 1991-1992
450 paires cas-témoins
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Interview à l’hôpital ou maternité
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Les 4 premiers mois de grossesse
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FL/P : 0.58 [0.43-0.79]
FP : 0.60 [0.37-0.98]
|
OR : odds-ratio
IC95% : intervalle de confiance à 95%
*Sources : Munger 2002 et Botto et al. 2004
| . 4.Consommation maternelle de tabac
L’association entre la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse et le risque de fentes orales a été examinée par de nombreuses études épidémiologiques cas-témoins ou de cohorte. Plusieurs revues de cette littérature rapportent et discutent des résultats conflictuels entre ces études (Werler 1997, Little 1999, Hayes 2002, Lorente 2001, Little et al. 2004a).
Certaines études rapportent un accroissement modéré du risque de fentes orales non syndromiques tandis que d’autres ne confirment pas cette association (OR : odds-ratio ; IC95% : intervalle de confiance à 95%) :
Malloy et al. 19893 : OR=0.8 ; IC95%=0.7,1.1,
Kelsey et al. 19784: OR=1.10 ; IC95%=1.0,1.3
van Rooij et al. 2001: OR=1.1 ; IC95%=0.6,2.2
Wyszynski et Wu 2002 : OR=1.33 ; IC95%=1.2,1.5,
Chung et al. 2000: OR=1.34 ; IC95%=1.2,1.6
Evans et al. 19792 : OR=1.35 ; IC95%=0.9,2.0
van Rooij et al. 2002: OR=2.0 ; IC95%=0.8,5.0.
La majorité des études considèrent les FL/P et les FP séparement :
Un excès modéré de risque FL/P (Ericson et al. 19795, Khoury et al. 19874, 19894, van den Eeden et al. 19904, Shaw et al. 1996b, Kallen et al. 19974, Beaty et al. 1997, Christensen et al. 1999b, Romitti et al. 1999, Lorente et al. 2000a, Mitchell et al. 2001 [similaire à Christensen et al. 1999b], Meyer et al. 2004 [extension de Kallen et al. 1997], Little et al. 2004a)
ainsi qu’un accroissement modéré du risque FP sont suggérés (Ericson et al. 1979, Khoury et al. 1987, 1989, van den Eeden et al. 1990, Shaw et al. 1996b, Kallen et al. 1997, Beaty et al. 1997, Romitti et al. 1999, Meyer et al. 2004, Little et al. 2004a),
tandis que d’autres ne confirment pas ces associations (Shiono et al. 19864, Werler et al. 1990b4, Hwang et al. 1995 [extension des études de Khoury et al. 1987,1989], Lieff et al. 1999 [extension de Werler et al. 1990b], Beaty et al. 2001 [extension de Beaty et al. 1997]).
Certaines de ces études examinent les relations dose-effet (Khoury et al. 1987,1989, Shaw et al. 1996b, Christensen et al. 1999b, Romitti et al. 1999, Lieff et al. 1999, Chung et al. 2000, Lorente et al. 2000a, Mitchell et al. 2001, van Rooij et al. 2002, Wyszynski et Wu 2002, Meyer et al. 2004, Little et al. 2004a) et un accroissement linéaire du risque avec la dose est suggérée par quelques-unes d’entre elles (Khoury et al. 1987, Shaw et al. 1996b, Romitti et al. 1999 (FP), Chung et al. 2000, Lorente et al. 2000a (FL/P), Wyszynski et Wu 2002, Little et al. 2004a).
Chung et al. (2000) est actuellement la plus grande étude publiée sur cette association et se base sur près de 4 millions de naissances enregistrées aux Etats-Unis depuis 1996 (couverture à 99% à partir des certificats de naissance). En revanche, elle ne peut pas discriminer les FL/P des FP.
Deux méta-analyses des études publiées jusqu’en 1996 (Wyszynski et al. 1997a) ou jusqu’en 2002 (Little et al. 2004b) ont estimé les risques relatifs globaux de FL/P et de FP en relation avec la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse. Les résultats sont concordants et concluent à une association positive, modérée et statistiquement significative pour les deux groupes des FL/P et des FP (le biais potentiel de publication est testé dans l’étude de Little et al. (2004b), qui ne détecte pas de signal). Ils sont présentés dans le Tableau 3. Little et al. (2004b) suggèrent un accroissement modeste du risque de FL/P avec les niveaux de consommation maternelle de tabac.
Tableau 3: Résultats des deux méta-analyses s'intéressant à l'association entre la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse et le risque de fentes orales non syndromiques
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FL/P
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FP
|
|
RR [IC95%]
|
RR [IC95%]
|
Wyszynski et al. 1997a
(11 études)
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1.29 [1.18-1.42]
|
1.32 [1.10-1.62]
|
Little et al. 2004b
(24 études)
|
1.34 [1.25-1.44]
|
1.22 [1.10-1.35]
|
RR : risque relatif
IC95% : intervalle de confiance à 95%
|
Depuis une dizaine d’années, quelques études épidémiologiques ont choisi d’examiner cette association en interaction avec différents gènes du développement embryonnaire, ou impliqués dans le métabolisme de substances toxiques issues de la consommation de tabac. Ces travaux sont présentés dans la section suivante .C.
. 5.Consommation maternelle d’alcool
Une consommation excessive d’alcool pendant la grossesse provoque des altérations dans le développement embryonnaire incluant des dysmorphies craniofaciales, l’ensemble étant décrit sous le nom de « syndrome d’alcoolisation fœtal ». Pourtant, la littérature épidémiologique s’intéressant à la relation entre le risque de fentes orales et la consommation maternelle d’alcool est moins dense que la littérature ciblant sur la relation avec le tabac. L’existence d’un biais de publication peut être envisagé (Little et al. 2004b).
Certaines études rapportent des associations positives (Werler et al. 1991, Munger et al. 1996, Shaw et Lammer 1999a, Romitti et al. 1999, Lorente et al. 2000a) mais les accroissements de risque observés et les doses d’alcool ingérées par la mère sont très variables d’une étude à l’autre, rendant les résultats difficilement comparables. Ces études observent cependant de façon concordante un risque augmenté pour le groupe des FL/P avec la consommation maternelle d’alcool, exceptée l’étude de Lorente et al. (2000a) qui rapporte un risque augmenté et statistiquement significatif uniquement pour le groupe des FP.
D’autres études n’observent pas de relation entre le risque de fentes orales et la consommation maternelle d’alcool, quelle que soit la mesure utilisée : pas de consommation d’alcool pendant la grossesse versus toute consommation, ou versus différentes doses ingérées (Mills et Graubard 1987, Beaty et al. 2001, Mitchell et al. 2001, Meyer et al. 2003).
Le tableau suivant présente les risques estimés de FL/P et de FP pour les plus fortes doses ingérées d’alcool observées dans chaque étude.
Tableau 4: Risques de FL/P et de FP associés aux plus fortes doses d'alcool ingérées par la mère pendant la grossesse, des études épidémiologiques mesurant l'association entre alcool et risque de fentes orales
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FL/P
OR [CI95%]
|
FP
OR [CI95%]
|
Mills et Graubard 1987
|
|
|
Toute consommation
|
1.3 [0.8-2.2]
|
|
Werler et al. 1991
|
Boston, Philadelphie, Toronto, régions d’Iowa, 1983-1987
|
≥ 5 verres / jour
|
3.0 [1.1-8.5]
|
0.9 [0.1-7.2]
|
Munger et al. 1996
|
Iowa, 1987-1991
|
≥10 verres / mois
|
4.0 [1.1-15.1]
|
1.8 [0.3-12.1]
|
Romitti et al. 1999
|
Iowa, 1987-1994
|
≥4 verres / mois
|
2.8 [1.2-6.6]
|
1.7 [0.5-6.4]
|
Shaw et Lammer 1999a
|
Californie, 1987-1989
|
|
≥ 5 verres / occasion
et ≥ 1 occasion / semaine
|
3.4 [1.1-9.7]
(FL/P isolées)
|
1.0 [0.2-8.5]
(FP isolées)
|
Lorente et al. 2000a
|
France, Italie, Royaume-Uni, Pays-Bas, 1989-1992
|
≥ 70g/ semaine
(≈ 7 verres de vin/semaine)
|
1.12 [0.4-2.8]
(FL/P isolées)
|
1.88 [0.6-5.9]
(FP isolées)
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Beaty et al. 2001
|
Maryland, 1992-1998
|
Toute consommation
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0.4 [0.2-0.8]
|
0.5 [0.2-1.2]
|
Mitchell et al. 2001
|
Danemark, 1991-1994
|
> 6 verres /semaine
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0.55 [0.2-1.5]
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0.68 [0.2-3.1]
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Meyer et al. 2003
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Boston, Philadelphie, Toronto, régions d’Iowa, 1983-1997
|
≥3 verres / jour
|
1.0 [0.6-1.7]
|
0.9 [0.4-2.1]
|
OR : odds-ratio
IC95% : intervalle de confiance à 95%
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. 6.Expositions aux solvants organiques et aux pesticides ..i.Expositions professionnelles de la mère aux solvants organiques
L’association entre exposition professionnelle de la mère aux solvants et risque de fente orale a été évoquée dans une première étude finlandaise de Holmberg et al. (1982) puis confirmée par des résultats statistiquement significatifs dans d’autres études en France (Cordier et al. 1992; Laumon et al. 1996) et en Europe, en particulier avec les éthers de glycol (Cordier et al. 1997, 2001).
Deux études récentes évaluant cette association ne rapportent pas de résultat statistiquement significatif (étude européenne multicentrique de Lorente et al. 2000b, étude sur une population californienne de Shaw et al. 2003a). L’étude européenne observe cependant des excès de risque FL/P avec l’exposition aux aldéhydes aliphatiques (OR=2.1 ; IC95%=0.8,5.9) et aux éthers de glycol (OR=1.7 ; IC95%=0.9,3.3), un risque élevé de FP avec l’exposition au trichloroéthylène (OR=6.7 ; IC95%=0.9,49.7). L’étude californienne observe des excès de risque de FL/P avec l’exposition aux colorants aromatiques (OR=2.7 ; IC95% :0.9,7.7) et des risques élevés de FP avec l’exposition aux hydrocarbures aliphatiques (OR=2.2 ; IC95%=0.9,5.7), aux cétones (OR=2.3 ; IC95%=0.7,9.1), aux amines aromatiques (OR=1.5 ; IC95%=0.5,5.6) et aux sulfures et disulfures (OR=1.8 ; IC95%=0.6,6.8).
D’autres études ont examiné le risque de fentes orales en fonction du secteur professionnel et des activités professionnelles de la mère. S’appuyant respectivement sur des populations italiennes (1980-1991) et espagnoles (1993-1994), Bianchi et al. (1997) et Garcìa et Fletcher (1998) suggèrent un risque augmenté de fentes orales pour les mères travaillant dans l’industrie du cuir pendant la grossesse, et plus particulièrement pour les FP (Bianchi et al. 1997). Ces auteurs évoquent le rôle possible d’une exposition à des solvants tels que les hydrocarbures aliphatiques et/ou le toluène. Les activités de coiffure et de tâches ménagères ont été associées à un risque élevé de fentes palatines dans l’étude de Lorente et al. (2000b), incriminant possiblement une exposition aux éthers de glycol. Le travail en laboratoire de la mère pendant la grossesse a été examiné en relation avec le risque de fentes orales par quelques études, suspectant des expositions intenses au benzène, toluène, xylène et hydrocarbures aromatiques, mais les résultats sont inconstants. Une étude suédoise observe un risque augmenté et significatif d’anomalies craniofaciales et conotroncales avec l’exposition au benzène dans des laboratoires de recherche biomédicales (Wennborg et al. 2005).
Très peu d’études ont porté sur les expositions professionnelles des pères aux solvants en relation avec le risque de fente orale (Olshan et al. 1991, Kristensen et al. 1993).
Finalement, l’ensemble de ces résultats d’études épidémiologiques (européennes pour la majorité) ne permet pas de dresser des conclusions définitives quant au risque de survenue de fente orale lié à l’exposition des parents aux solvants organiques. La multiplicité des expositions professionnelles aux solvants organiques, à d’autres substances chimiques et à des agents biologiques, ainsi que la possible influence des conditions physiques de travail et des expositions domestiques aux solvants organiques rendent difficile l’attribution des effets observés à un agent spécifique. De plus, la diversité des stratégies d’évaluation des expositions professionnelles produit des résultats difficilement comparables.
..ii.Expositions environnementales aux solvants organiques
Ciblant plus spécifiquement sur l’exposition aux solvants chlorés, différentes études ont recherché les effets des dérivés des produits chlorés dans l'eau de consommation sur la survenue d’une fente orale. Des effets toxiques des dérivés, comme les trihalométhanes, ont été trouvés (Bove et al. 1995, revue dans Bove et al. 2002) mais de façon inconstante (Kristensen et al. 1997, Dodds et King 2001, Shaw et al. 2003b). L'étude de Bove (1995) a montré un lien entre l'ingestion d'eau contaminée par les solvants organiques (tétrachloroéthylène, dichloroéthane et benzène) et la survenue de fentes orales.
..iii.Expositions aux pesticides
Le rôle du travail agricole, et en particulier de l’exposition aux pesticides des parents pendant la grossesse dans l’étiologie des fentes orales a été suggéré (Gordon et Shy 1981, Nurminen et al. 1995, Schnitzer et al. 1995 (père agriculteur), Garcia et al. 1999, Hanke et Jurewicz 2004) mais de façon inconstante (Thomas et al. 1992, Shaw et al. 1999b). L’étude de Shaw et al. (1999b) évalue, de plus, le risque lié à l’utilisation domestique de pesticides et insecticides et le risque d’un lieu de résidence proche de terrains agricoles. Les auteurs rapportent un seul risque augmenté et significatif de FP avec l’utilisation d’insecticides.
. 7.Autres facteurs de risque potentiels
Les corticostéroïdes, utilisés pendant la grossesse pour le traitement de l’asthme par exemple, ont été associés à un risque accru de FL/P par quelques études et de façon constante. Les résultats pour le groupe de FP ne sont, en revanche, pas concordants (Hayes 2002).
De nombreuses autres études se sont intéressées à d’autres facteurs de risque probables des fentes orales (Hayes 2002) tels que le diabète de la mère, l’hyper-/l’hypo-thyroïdie de la mère, la présence de fièvre de la mère pendant la grossesse, l’usage maternel de drogue, la consommation de café, les conditions physiques de travail de la mère, l’exposition aux radiations ionisantes, à des substances chimiques telles que les biocides et les phtalates, les composés de plomb, l’exposition aux nitrates, la proximité d’usine de traitement des déchets, de champs électromagnétiques, l’exposition à une pollution de l’air ambiant et le stress maternel. Ces études sont isolées et pour la plupart souffrent de faiblesses méthodologiques. Peu d’informations sont alors disponibles pour pouvoir dresser des conclusions sur le rôle de ces facteurs de risque dans la survenue ou la prévention d’une fente orale.
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