Docteur de l’universite paris XI








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. 1.Comparaison cas-témoins


L’ensemble des variables socio-démographiques est décrit dans une section précédente (partie [Matériel & Méthodes] Description de la population) et présenté dans le Tableau 20 parmi les populations d’enfants cas et témoins.
Le Tableau 22 complémentaire montre un risque augmenté et significatif associé avec la consommation maternelle d’alcool au premier trimestre (OR=1.70, IC95% :1.0,2.9). L’ajustement additionel sur la consommation de tabac ou sur l’apport alimentaire en folates de la mère augmente l’estimation du risque d’au plus 13% et réduit sa précision, avec respectivement OR=1.83, IC95% :1.0,3.2 et OR=1.91, IC95% :1.1,3.3. Aucun accroissement de risque avec la dose d’alcool ingérée par la mère au premier trimestre n’est suggéré : OR<37.5g/semaine=1.67 , IC95% :0.9,3.1, OR37.5g/semaine=1.41 , IC95% :0.5,3.8. Un risque augmenté de fentes orales est observé parmi les mères ayant consommé de l’alcool le mois précédant la conception puis stoppé leur consommation pendant la grossesse.
L’analyse incluant les 23 formes syndromiques de fentes orales rapporte des risques liés à la consommation maternelle de la mère similaire à ceux observés parmi les fentes orales non syndromiques. Les risques associés à la consommation maternelle d’alcool sont diffèrents pour les deux groupes de FL/P et de FP, avec ORMoisPréconceptionel=1.28, IC95% : 0.7,1.9, OR1erTrimestre= 1.87, IC95% : 1.1,3.4 pour les FL/P, et ORMoisPréconceptionel=1.53, IC95% : 0.7,3.3, OR1erTrimestre = 1.04, IC95% : 0.4,2.4 pour les FP.
Les statuts « fumeuses » ou « fumeuses en période préconceptionnelle » des mères ne semblent pas être liés au risque de fentes orales non syndromiques. En revanche, un risque augmenté et significatif est observé parmi les mères « ex-fumeuses ». L’apport alimentaire en folates est plus faible parmi les mères de cas que parmi les mères de témoins.
Un total de 85% des enfants-cas et 49% des enfants-témoins a été génotypé pour l’ADH1C (Tableau 23). La distribution des génotypes chez les enfants-témoins s’écarte significativement de la distribution attendue sous l’hypothèse de l’équilibre d’Hardy-Weinberg. Cet écart est maintenu parmi les familles dont les parents sont d’origine européenne (pHWE=0.004).
Parmi les 205 enfants atteints de fentes orales non syndromiques, 48% sont homozygotes pour l’allèle ADH1C*1, 43% sont hétérozygotes, et 9% sont homozygotes pour l’allèle ADH1C*2; le groupe des 115 enfants-témoins rapportent respectivement 44%, 32% et 24% (ORADH1C*1/*1=1.00 ; ORADH1C*1/*2=1.37, IC95% : 0.2,2.4; ORADH1C*2/*2=0.41 ; IC95% : 0.2,0.8 ; pLRT=0.007).
Seulement 54 mères d’enfants-témoins ont été génotypées pour l’ADH1C, et conduisent aux résultats suivants : ORADH1C*1/*1=1.00 ; ORADH1C*1/*2=0.93, IC95% : 0.5,1.9; ORADH1C*2/*2=0.20, IC95% : 0.1,0.5 ; pLRT=0.0006.

. 2.Analyse des triades

..i.Rôle des génotypes ADH1C de l’enfant et de la mère

Le Tableau 24 présente la distribution des génotypes ADH1C parmi les 174 triades et 23 diades, construites à partir des familles d’enfants atteints de fente orale non syndromique en fonction du profil parental. Il offre ainsi la possibilité de réaliser le test de déséquilibre de transmission (pTDT=0.30 ; RR=0.85, IC95%:0.6,1.2 indiquant une transmission de l’allèle ADH1C*1 plus élevée chez les enfant-cas, comparée à la transmission de l’allèle ADH1C*2).
L’analyse des triades (Tableau 25) montre que le génotype de l’enfant contribue significativement à l’explication du modèle log-linéaire et indique des risques décroissants pour les génotypes hétérozygote et homozygote pour l’allèle ADH1C*2 portés par l’enfant. Le génotype de l’enfant semble jouer un rôle significatif parmi le groupe de FL/P. En revanche, aucun effet significatif du génotype de l’enfant n’est mis en évidence pour le groupe des FP, ce résultat pouvant être expliqué en partie par un nombre modeste de triades. Le génotype de la mère ne semble pas influencer significativement le risque de fentes orales non syndromiques, de FL/P ou de FP. Cependant, les estimations des risques portés par le génotype de la mère décrivent des tendances différentes entre les deux groupes FL/P et FP : un risque réduit de FL/P est observé pour le génotype maternel ADH1C*2/*2, et le statut hétérozygote ADH1C*1/*2 de la mère est associé à un risque augmenté de FP.
L’analyse limitée aux familles avec les deux parents d’origine européenne considère 145 triades et 16 diades. Elle offre des résultats semblables (mais moins précis) à ceux de l’analyse sur l’ensemble des familles (Tableau 26). Le modèle restreint aux 174 triades complètes (Tableau 27) produit des estimations similaires des effets du génotype de l’enfant à celles présentées dans le Tableau 25, suggérant ainsi un risque décroissant avec l’allèle ADH1C*2 porté par l’enfant. La réduction du risque associé au génotype maternel ADH1C*2/*2 est accentuée, conduisant à une contribution significative du génotype de la mère au modèle. Les analyses additionnelles (Tableau 27) incluant les formes syndromiques ou excluant les familles avec un antécédent familial de fente orale (parmi la fratrie, les parents ou les grand-parents) conduisent à des conclusions similaires à celles présentées dans le Tableau 25.

..ii.Empreinte parentale

Le résultat du test spécifique du rapport de vraisemblance est largement non significatif (pPO_LRT=0.81) et suggère ainsi que l’étiologie des fentes orales non syndromiques n’est pas affectée par des effets d’origine parentale des allèles hérités du gène ADH1C.

..iii.Interaction entre la consommation maternelle d’alcool et les génotypes ADH1C de l’enfant et de la mère

La Figure 6 ne révèle pas de variations importantes des risques relatifs des génotypes entre les strates des familles de mères ayant ou non consommé de l’alcool en période périconceptionelle. Ainsi, l’effet conjoint du génotype de l’enfant et de la consommation maternelle d’alcool ne dévie pas de l’hypothèse multiplicative des deux effets propres (pLRT=0.77). De même, il n’y a pas d’évidence d’interaction entre le génotype de la mère et sa consommation d’alcool (pLRT=0.85).
L’inclusion des formes syndromiques ne modifie pas les résultats. Les résultats d’interaction entre le polymorphisme de l’ADH1C et d’autres expositions à l’alcool sont présentés en Annexe 3 : notamment, la consommation d’alcool au premier trimestre de grossesse est étudiée en interaction avec le génotype ADH1C et aboutit aux mêmes conclusions.

. 3.Tableaux et figures


Tableau 22: Description des populations de cas non syndromiques et de témoins (France, 1998-2001)




FL/P

FP

Témoins









n

%

n

%

n

%

OR*

95% IC

Total

164



76



236









Age de la mère



















≤30 années

93

56.7

47

61.8

139

58.9

1.00




30-35 années

52

31.7

21

27.6

71

30.1

1.04

0.7, 1.6

>35 années

19

11.6

8

10.5

26

11.0

1.02

0.6, 1.9

Moyenne




29.6




29.1




29.7







Niveau d’étude de la mère



















Manquant

-

-

1

-

2

-







Primaire-Secondaire

45

27.4

19

25.3

45

19.2

2.36

1.4, 3.9

Formation technique

59

36.0

29

38.7

57

24.4

2.36

1.5, 3.7

Supérieur au baccalauréat-Universitaire

60

36.6

27

36.0

132

56.4

1.00




Consommation maternelle d’alcool

























Pas de consomation en période périconceptionnelle

109

66.5

54

71.1

169

71.6

1.00




Consommation durant le mois préconceptionel

23

14.0

13

17.1

37

15.7

1.34

0.8, 2.3

Moyenne de la consommation

(médiane)en gramme/semaine




44

(34)




75

(34)




52

(37)







Consommation au 1er trimestre de la grossesse

32

19.5

9

11.8

30

12.7

1.70

1.0, 2.9

Moyenne de la consommation

(médiane)en gramme/semaine




32

(24)




129

(24)




37

(20)







Statut tabac de la mère

























Non fumeuse

77

47.0

37

48.7

122

51.7

1.00




Ex-fumeuse

28

17.1

9

11.8

21

8.9

1.92

1.0, 3.6

Fumeuse en période préconceptionnelle

14

8.5

8

10.5

24

10.2

0.89

0.5, 1.7

Fumeuse

45

27.4

22

28.9

69

29.2

0.77

0.5, 1.2

Apport alimentaire en folate de la mère (µg/jour)

























Moyenne




252




234




270







Utilisatrice de multivitamines contenant de l’acide folique durant le mois précédant la conception et le 1er trimestre

Oui

3

1.8

4

5.3

2

0.8







Prise de médicaments anti-épileptiques

























Oui

1




1




1










Antécédents familiaux de fentes orales (parmi la fratrie, parents, grand-parents)

Oui

14

8.5

9

11.8

0

0







Information disponible de l’ADH1C



















Chez les enfants

145

88.4

60

78.9

115

48.7







Nombre de triades

123

75.0

51

67.1











Nombre de diades

17

10.4

6

7.9











Note : Ce tableau est complémentaire au Tableau 20

n: effectif ; %: pourcentage ; OR: Odds-Ratio ; IC: Intervalle de Confiance

* Ajustement sur le centre (Lyon-Grenoble, Paris, Clermont-Ferrand), l’âge maternel en classes (≤ 30, 30-35, >35 ans), l’origine ethnique de la mère (Afrique subsaharienne, afrique du Nord, Europe, Autres) et le niveau d’étude de la mère (supérieur au baccalauréat-universitaire, technique, primaire-secondaire)

Catégorie de référence

Tableau 23: Distribution des génotypes de l'ADH1C parmi les enfants et parents des populations cas et témoins (France, 1998-2001)

Génotype

ADH1C*1/*1

ADH1C*1/*2

ADH1C*2/*2

Total

Fréquence allélique

ADH1C*2

p HWE




n

%

n

%

n

%

n







FL/P

Enfant

72

49.7

57

39.3

16

11.0

145

0.31

0.36

Mère

64

43.2

73

49.3

11

7.4

148

0.32

0.11

Père

59

43.7

57

42.2

19

14.1

135

0.35

0.39

FP

Enfant

26

43.3

32

53.3

2

3.3

60

0.30

0.04

Mère

23

36.5

33

52.4

7

11.1

63

0.37

0.34

Père

31

51.7

21

35.0

8

13.3

60

0.31

0.16

Fentes orales non syndromiques

Enfant

98

47.8

89

43.4

18

8.8

205

0.30

0.73

Mère

87

41.2

106

50.2

18

8.5

211

0.34

0.07

Père

90

46.2

78

40.0

27

13.8

195

0.34

0.14

Témoins

Enfant

51

44.3

37

32.2

27

23.5

115

0.40

<0.001

Mère

16

29.

22

40.7

16

29.6

54

0.50

0.17

n: effectif ; %: pourcentage ; p HWE : degré de signification du test de comparaison à la distribution attendue sous l’hypothèse de l’équilibre d’Hardy-Weinberg

 


Tableau 24: Distribution des génotypes de l'ADH1C des familles d'enfants atteints de fentes orales non syndromiques, selon le profil parental (France, 1998-2001)



Génotype ADH1C

Enfant



Profil parental

Mère

Père

*1/*1

*1/*2

*2/*2



6

*1/*1

*1/*1

28

-

-



5

*1/*1

*1/*2

18 *

13

-



3

*1/*1

*2/*2

-

14

-



5

*1/*2

*1/*1

25 *

21

-



4

*1/*2

*1/*2

9 **

18 *

7 † †



2

*1/*2

*2/*2

-

4 *

4



3

*2/*2

*1/*1

-

4

-



2

*2/*2

*1/*2

-

3 *

3



1

*2/*2

*2/*2

-

-

3

174 triades

Quand le génotype de la mère est manquant



Père

*1/*1

3

1

-







*1/*2

0

1

0







*2/*2

-

0

0

5 diades

Quand le génotype du père est manquant



Mère

*1/*1

8

0

-







*1/*2

3

2

1







*2/*2

-

4

0

18 diades

Paires (enfant, parent hétérozygote) informatives pour le calcul du TDT (cf Annexe 3):

* L’allèle *1 est transmis par le parent hétérozygote

L’allèle *2 est transmis par le parent hétérozygote



Tableau 25: Estimations des effets des génotypes de l’ADH1C de l'enfant et de la mère sur le risque de fentes orales nonsyndromiques, par l'approche cas-parents en présence de triades incomplètes (France, 1998-2001)



Fentes orales non syndromiques

FL/P

FP



RR

IC95% Wald

p

RR

IC95% Wald

p

RR

IC95% Wald

p

Nombre de triades

174

123

51

Nombre de diades

23

17

6

Nombre de copies de l’allèle ADH1C*2 porté par l’enfant

0

1.00





1





1





1

0.71

0.5, 1.0

<0.05

0.64

0.4, 1.0

0.02

0.95

0.5, 1.9

0.68

2

0.63

0.3, 1.2



0.76

0.3, 1.6



0.33

0.1, 1.7



Nombre de copies de l’allèle ADH1C*2 porté par la mère

0

1.00





1





1





1

1.25

0.8, 1.9

0.20

1.00

0.6, 1.6

0.29

2.57

1.1, 6.1

0.08

2

0.70

0.3, 1.4



0.52

0.2, 1.2



1.15

0.4, 3.5



RR: Risque Relatif; IC: Intervalle de Confiance. p : degré de signification du test de rapport de vraisemblance du génotype

Tableau 26: Estimations des effets des génotypes de l’ADH1C de l'enfant et de la mère sur le risque de fentes orales nonsyndromiques, par l'approche cas-parents en présence de triades incomplètes, pour les familles d’origine européenne (France, 1998-2001)




Etude limitée aux familles d’origine européenne




Fentes orales non syndromiques

FL/P

FP



RR

IC95% Wald

p

RR

IC95%Wald

p

RR

IC95%Wald

p

Nombre de triades

145

100

45

Nombre de diades

16

13

3

Nombre de copies de l’allèle ADH1C*2 porté par l’enfant

0

1.00





1.00





1.00





1

0.76

0.5, 1.1

0.18

0.68

0.4, 1.1

0.07

1.04

0.5, 2.0

0.94

2

0.65

0.3, 1.3



0.74

0.3, 1.6



0.39

0.5, 2.3



Nombre de copies de l’allèle ADH1C*2 porté par la mère

0

1.00





1.00





1.00





1

1.28

0.8, 2.0

0.11

1.00

0.6, 1.7

0.16

2.79

1.0, 7.7

0.11

2

0.58

0.3, 1.2



0.41

0.1, 1.1



0.99

0.3, 3.2



RR: Risque Relatif; IC: Intervalle de Confiance. p : degré de signification du test de rapport de vraisemblance du génotype

Tableau 27: Estimations des effets des génotypes de l’ADH1C de l'enfant et de la mère sur le risque de fentes orales nonsyndromiques, par l'approche cas-parents en présence de triades incomplètes, incluant ou excluant diverses sous-populations (France, 1998-2001)




Etude limitée aux triades complètes

Etude incluant les fentes orales syndromiques

Etude excluant les familles avec antécédent familial de fente orale



RR

IC95% Wald

p

RR

IC95% Wald

p

RR

IC95% Wald

p

Nombre de triades

174

193

159

Nombre de diades

0

23

21

Nombre de copies de l’allèle ADH1C*2 porté par l’enfant

0

1.00





1.00





1.00





1

0.83

0.6, 1.2

0.41

0.74

0.5, 1.0

0.06

0.73

0.5, 1.1

0.11

2

0.74

0.4, 1.5



0.70

0.4, 1.3



0.55

0.3, 1.2



Nombre de copies de l’allèle ADH1C*2 porté par la mère

0

1.00





1.00





1.00





1

1.33

0.9, 2.0

0.04

1.19

0.8, 1.7

0.27

1.16

0.8, 1.8

0.37

2

0.51

0.2, 1.1



0.70

0.4, 1.4



0.69

0.3, 1.4



RR: Risque Relatif; IC: Intervalle de Confiance. p : degré de signification du test de rapport de vraisemblance du génotype


Figure 6: Risques relatifs de fentes orales non syndromiques des génotypes ADH1C*1/*2, ADH1C*2/*2 comparé à ADH1C*1/*1, porté par l'enfant ou par la mère, pour chaque strate de consommation maternelle d'alcool, estimés par l'approche cas-parents (France, 1998-2001)




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