Rapporteurs
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 Résumé Le syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe (OCRL) est une pathologie rare de transmission récessive liée à l'X. Il est caractérisé par une cataracte congénitale bilatérale, un retard psychomoteur et un syndrome de Fanconi rénal. Le gène OCRL1 code pour une phosphatidyl inositol-(4,5)-diphosphate 5-phosphatase (PIP2 5-phosphatase) de 105 kDa associée à l’appareil de Golgi. La recherche de mutations chez 146 familles a permis de caractériser 107 mutations dont 86 différentes. Parmi les mutations identifiées 2 sont des délétions en phase d'un seul acide aminé, 27 des mutations faux sens, 29 des mutations non sens, 23 des insertions ou délétions avec décalage du cadre de lecture, 19 des mutations d'épissage et 7 des délétions génomiques. L'haplotypage de 18 familles par des marqueurs fortement liés à OCRL1 a mis en évidence 3 cas de mosaïcisme germinal et somatique. Vingt trois patients atteints de maladie de Dent sans mutation du gène CLCN5 ont été étudiés et 6 mutations ont été identifiées dans le gène OCRL1. Il s'agit de 4 mutations faux sens, d'une mutation d'épissage et d'une délétion génomique. L'activité PIP2 5-phosphatase mesurée dans les extraits cellulaires de fibroblastes de 21 garçons atteints de syndrome de Lowe et de 2 atteints de maladie de Dent est très abaissée par rapport à des fibroblastes normaux. L'analyse par Western blot de la protéine OCRL1 montre une diminution très importante pour les mutations d'épissage et une délétion génomique. Pour les mutations faux sens la quantité est plus variable mais pas forcément corrélée à l'activité résiduelle de la protéine. L'analyse des transcrits d'OCRL1 montre qu'il existe une variabilité quantitative chez les patients mais également chez les témoins. Les premières études cliniques chez 55 patients atteints de syndrome de Lowe ne montrent pas de corrélation génotype-phénotype évidente. 195 AbstractLowe syndrome is a rare X-linked disease characterized by congenital cataracts, defects in renal tubule cell function (Fanconi syndrome) and mental retardation. The OCRL1 gene encodes a 105 kDa phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate 5-phosphatase (PIP2 5-phosphatase) localized in the trans Golgi network. 146 families were analyzed and 107 mutations were identified, 86 are new ones. Two mutations are an aminoacid in frame deletion, 27 are misssense mutations, 29 nonsense mutations, 23 are nucleotide deletion or insertion responsible of a frameshift, 19 are splicing mutations and 7 genomic deletions. Segregation analysis with microsatellite markers linked to the OCRL1 gene showed three cases of germinal and somatic mosaicism among 18 families. Twenty three patients affected with Dent disease but without CLCN5 mutation were analyzed and 6 mutations (4 missense mutations, 1 splicing mutation and 1 genomic deletion) were identified in the OCRL1 gene. The PIP2 5-phosphatase activity in total fibroblast cellular extracts of 21 patients affected with Lowe syndrome and 2 affected with Dent disease is greatly reduced compared to normal fibroblast. Western blot analysis of the OCRL1 protein showed an important reduction for the splicing mutations and the genomic deletion but a more variable quantity for the misssense mutations. OCRL1 transcript are present in variable quantity in the patients affected with Lowe syndrome but also in the control patients. The preliminary clinical study of 55 patients with Lowe syndrome showed no evidence of a genotype-phenotype correlation. 196 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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