Essai clinique réciser, si thérapeutique, phase 1,2, 3 ou 4, caractéristiques de l'essai: ouvert ou simple ou double aveugle, comparatif contre placebo ou traitement de référence,








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Aide à la Rédaction
PARTIE II : DESCRIPTION SCIENTIFIQUE

1. Titre de l'Etude & Acronyme

2. Justifications de l'étude

But: justifier la pertinence et l'originalité du projet.

Repose sur une argumentation claire et des références bibliographiques à jour.
Doit comprendre:

  • la définition succincte de la maladie ou de l'événement étudié

  • leur importance en termes de Santé publique

  • la problématique actuelle en termes cliniques

  • les lacunes actuelles dans les connaissances


Doit amener aux hypothèses de recherche de l'étude

3. Objectifs de l'étude
3.a.Objectif principal

Unique et précis
doit préciser :

  • la population cible

  • l'intervention étudiée et son intervention contrôle, si opportun,

  • le critère étudié


3.b.Objectifs secondaires

Eviter de présenter un protocole comportant trop d'objectifs.
3.c. Objectifs de l'Etude ancillaire éventuelle

(paragraphe à supprimer si non applicable)

Une étude ancillaire est une étude annexe au projet présenté, concernant seulement certains sujets, réalisée à l'occasion de la recherche, sans conséquence sur l'atteinte de l'objectif principal.

Exemple: constitution d'une collection, pharmacocinétique,…

4. Méthodologie
4.a. Schéma de l'étude


  1. Nature de la recherche

  • Etude épidémiologie

  • Etude physiopathologie

  • Evaluation de procédure diagnostique

  • Evaluation thérapeutique

  • Evaluation d'un dispositif médical

  • Etude de facteurs pronostiques

  • Etude de qualité de vie

  • Etude de validation de scores ou d'échelles,

  • Etude médico économique

  • Evaluation d’un programme de santé




  1. Design d'étude

  • Essai clinique réciser, si thérapeutique, phase 1,2, 3 ou 4, caractéristiques de l'essai: ouvert ou simple ou double aveugle, comparatif contre placebo ou traitement de référence, Randomisé, contrôlé, plan d’expérience particulier : appariement, cross-over…)

  • Enquête de cohorte

  • Enquête cas-témoins

  • Enquête transversale


Doit préciser si nécessaire:

  • l'existence d'un groupe contrôle, le nombre de bras

  • le caractère prospectif ou rétrospectif du recueil des données

  • les durées d'inclusion et de suivi

  • les principales étapes du suivi

  • s'il s'agit d'une étude pilote


4.b. Population d'étude
Préciser les modalités de recrutement.
Les critères de sélection de la population sont à définir avec précision. Leur respect est impératif au bon déroulement de l'étude.
Critères d'inclusion

Caractéristiques requises pour qu’un sujet puisse être inclus dans l’étude.
Comprennent :

  • Critères spécifiques à l'étude (définition de la pathologie, du degré de sévérité, de population cible...)

  • critères non spécifiques :

  • Recueil du consentement écrit éclairé (obligation légale pour tout projet relevant de la loi de santé publique, des lois de bioéthique et / ou de la CNIL).

  • Attention, si votre étude porte sur des enfants, la signature des deux représentants légaux est obligatoire sauf si la recherche est réalisée à l’occasion d’actes de soin, qu’elle ne comporte pas de risque prévisible sérieux et que l’autre titulaire ne peut pas donner son accord dans un délai satisfaisant.

  • Dans le cas où votre recherche porte sur des personnes vulnérables (mineurs, majeurs incapables, femmes enceintes,…) ou hors d'état d'exprimer leur consentement, préciser les modalités pratiques de participation à cette étude, et surtout les conditions de recueil du consentement.

  • Ces conditions de recueil de consentement doivent être détaillées dans la partie "Modalités de recueil du consentement".

  • Age en notant les limites supérieure et inférieure

  • Obligation d'affiliation ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale.


Nota: la participation du sujet à l’étude notée dans le dossier médical

Critères de non inclusion

  • Ne sont pas l'opposé des critères d'inclusion

  • portent sur des points qui ont un intérêt particulier, dans le cas spécifique de l'étude considérée.

  • 3 axes:

  • non inclusion pour raisons de prudence (contre-indications au traitement, aux explorations …)

  • non inclusion pour difficultés d'évaluation (traitement associé interférent, maladie associée ou handicap pouvant fausser les évaluations)

  • non inclusion pour difficultés de suivi (mutation, motivation insuffisante, pathologie associée prioritaire dans les soins …)


Il est indispensable de préciser et de justifier l'existence ou non d'une interdiction pour les personnes de participer simultanément à une autre recherche et la période d'exclusion prévue à l'issue de la recherche.
4.c. Randomisation

(paragraphe à supprimer si non nécessaire)

La randomisation s'effectue après la vérification des critères de sélection et doit conduire au nombre de sujets nécessaire dans les groupes étudiés.
Préciser :

  • le moment de sa réalisation

  • les modalités pratiques : stratification (par centre, sexe,…), par voie électronique, fax…

  • l'identification des responsables

  • l'implication éventuelle de la pharmacie


4.d. Sorties d'étude
Ces critères sont d'autant plus importants à définir que votre étude comporte un suivi important et contraignant pour le sujet (nombre de consultations ou d’examens élevé par sujet, suivi des sujets pendant une longue période…). Le retrait de consentement est un critère de sortie d'étude.

Le sujet peut arrêter prématurément sa participation à l'étude sans retirer son consentement (les données le concernant sont analysables).

Un événement indésirable peut survenir empêchant l'application des procédures mais le sujet continue d'être suivi afin de pouvoir réaliser l'analyse en intention de traiter.
Ces critères ne doivent pas correspondre à des critères de jugement (exemple : dans le cas d’une étude de survie, ne pas intégrer les décès en critère de sortie d’étude)
Les modalités de contrôle et de prise en compte



  • les modalités de remplacement éventuel des personnes sorties prématurément

  • les modalités de la prise en charge médicale des personnes prévues en fin de recherche, si elle est nécessaire, ainsi qu’en cas d’arrêt prématuré du traitement et en cas d’exclusion de la recherche


4.e. Interventions

Si non applicable (ex: étude épidémiologique), supprimer ce paragraphe
Les interventions recouvrent les procédures étudiées dans le cadre de la recherche et appliquées au sujet:

  • traitements médicaux ou chirurgicaux

  • méthodes psychométriques, d'éducation ou de prévention

  • explorations comparées

  • placebo


Traitements médicamenteux

  • description de(s) traitement(s) de l’étude: présentation , doses, voies et mode d'administration, modalités d'administration, posologie, durées de traitement

  • fourniture: indiquer si les traitements sont fournis

  • par le promoteur (notamment lors d'une indication en dehors de l'AMM). Les traitements expérimentaux fournis par le promoteur (à détailler) seront étiquetés conformément à l'annexe 13 du guide communautaire des Bonnes Pratiques de Fabrication (révisée et adoptée en juillet 2003 par la Commission Européenne)

  • par les pharmacies des établissements de santé car ils font partis de la prise en charge habituelle des sujets

  • conditionnement et étiquetage: préciser les modalités, notamment si réalisé par l'établissement pharmaceutique

  • conditions de conservation: les traitements expérimentaux doivent être stockés dans un local fermé à clés et à accès limité et selon les recommandations du fabricant.

  • Distribution et comptabilité: si cela est le cas, indiquer que: la distribution des traitements expérimentaux fournis par le promoteur aux différentes pharmacies des établissements de santé sera réalisée par l'établissement pharmaceutique conformément aux Bonnes Pratiques de Distribution. Le pharmacien de l'établissement de soins accusera réception de tous les envois en retournant au distributeur un accusé de réception dûment complété. Le pharmacien de l'établissement établira une comptabilité des traitements délivrés, utilisés, inutilisés et/ou retournés par le sujet. Le Moniteur de Recherche Clinique mandaté par le promoteur vérifiera la comptabilité des traitements fournis et s'assurera qu'un formulaire de comptabilité a été validé et signé par le pharmacien de l'établissement avant toute demande de destruction.

  • adaptation de(s) dose(s): Indiquer si oui ou non une adaptation de(s) dose(s) est ou sont prévue(s). En cas d'arrêt du traitement, préciser si une reprise ultérieure est autorisée ; préciser aussi le délai entre l'arrêt et la reprise du traitement.


Traitements non médicamenteux (chirurgie, radiothérapie …)

Décrire de façon détaillée les procédures/actes qui devront être standardisés pour l'étude.
Dispositifs médicaux

décrire

  • les éléments de l'homologation ou de l'autorisation

  • les éléments de conformité du ou des dispositif(s) aux normes

  • mode de fonctionnement du ou des dispositif(s)

  • mode d'utilisation du ou des dispositif(s)


Pour toutes les interventions :



  • Préciser si l'intervention est réalisée en ambulatoire ou à l'hôpital,

  • préciser les éventuels traitements concomitants autorisés

  • types: antiémétiques, anti-allergiques, facteurs de croissance …) ….

  • circonstances dans lesquelles ces traitements sont permis

  • restrictions ou précautions d'emploi de produits utilisés dans le cadre d'une indication autre que l'indication de l'essai (généralement pour des raisons d'interaction connue ou suspectée).

  • traitements non autorisés


4.f. Critères de jugement
Les critères d'évaluation (ou de jugement) doivent être clairement définis (l'objectif sera mesurable à partir de ces critères), pertinents, directs, précis, validés, reproductibles et si possible faciles à recueillir.


  • Le critère de jugement principal correspond à l'objectif principal et sert de base au calcul du nombre de sujets nécessaire

  • les critères d'évaluation secondaires (correspondent aux objectifs secondaires) dont les critères de jugement de la tolérance de l'intervention


Décrire précisément :

  • les actes réalisés (examens, explorations, prélèvements…) et les techniques de dosages utilisées (biochimie, immunologie, biologie moléculaire …)

  • la nature des données recueillies.

  • les méthodes et/ou outils utilisés (donner les références de l’étude de validation de ces outils) : questionnaires, auto-questionnaires, échelle(s), batteries de tests, cahiers d’observation… :.


4.g. Analyse
Nombre de sujets nécessaire (NSN)

Il doit être estimé en fonction de l’hypothèse de recherche et des données préexistantes (citer les références)

Doivent être notées les valeurs des paramètres utilisés pour ce calcul (différence attendue pour le critère de jugement principal entre les groupes à comparer, variabilité de ce critère, précision souhaitée, risques d’erreur de première et deuxième espèce…)
nota

  • La réalisation d’analyses statistiques intermédiaires majore le NSN. Il en est de même pour les analyses de sous-groupes de sujets.

  • La durée de recrutement sera définie en fonction des capacités du recrutement et du nombre de sujets nécessaire.


Analyse statistique

Ce paragraphe devra être obligatoirement validé par la personne responsable de la méthodologie et des statistiques

Devra préciser:

  • le choix des personnes à inclure dans les analyses : analyse faite "en intention de traiter", "en "per protocole"…

  • le plan général d’analyse avec notamment:

  • les tests ou méthodes statistiques

  • les analyses en sous-groupes éventuelles

  • les méthodes de prise en compte des données manquantes, inutilisées et non valides (inclus à tort, arrêts prématurés, perdus de vue..)

  • le degré de signification prévu

  • le(s) logiciel(s) utilisé(s)

  • la présence d'analyse(s) intermédiaire(s) avec leur calendrier et les critères statistiques d'arrêt de la recherche


4.h. Faisabilité
Comprend 3 axes :


  1. Aptitude des auteurs et des équipes à réaliser cette recherche :

  • Expérience pratique acquise sur le sujet ou les méthodes utilisées des critères d’inclusion et de non inclusion,

  • Travaux déjà réalisés dans ce domaine ou un domaine s’en approchant

  • étude de faisabilité préalable




  1. Potentiel réel de recrutement précisant le nombre de sujets susceptibles d’être inclus dans l’étude en tenant compte :

  • du nombre de sujets atteints par la pathologie étudiée suivis dans le service,

  • des critères d’inclusion et de non inclusion,

  • des taux prévisibles de refus, de perdus de vue et d'arrêts prématurés,

  • de la fréquence de la pathologie en fonction des saisons,

  • du nombre de protocoles actuellement en cours dans le service et portant sur la même pathologie




  1. Existence de moyens disponibles suffisants

  • moyens humains nécessaires à la réalisation de cette étude.

  • moyens d'exploration


Si une pré-étude a été réalisée, le mentionner dans ce chapitre.
5. Deroulement
5.a. Chronogramme de l'étude
Définir ici :

  • La période d’inclusion (début des inclusions, durée des inclusions),

  • La durée et la fréquence du suivi de chaque sujet pour les études prospectives,

  • La fin du suivi,

  • La fin de la recherche correspond à la date de la dernière visite de la dernière personne qui se prête à la recherche. Si la fin de recherche ne correspond pas à cette définition, le définir et le justifier de façon claire et précise

  • La date de communication du rapport final.


Le calendrier peut être présenté sous la forme du schéma suivant :


date de début d'étude

Screening

inclusions

suivi

Analyse & rapports

XX / XX / XXXX



























































5.b. Lieu(x) de réalisation de la recherche
Préciser :

  • Le(s) service(s) de recrutement des sujets

  • Le(s) service(s) de suivi des sujets.

  • Le(s) service(s) où a/ont lieu les examens spécifiques des sujets (radiologie, biologie,..)

Remarque : Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y prêtent. Lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que ceux qu’ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence, une autorisation de lieu est nécessaire.
5.c. Modalités de recueil du consentement
Décrire les modalités d'information et de recueil du consentement.

Cet aspect doit être particulièrement soigné si la recherche prévoit l'inclusion de sujets en situation d'urgence (possibilité de recueil du consentement auprès d'une personne de confiance ou d'un membre de la famille) et lorsqu'il s'agit d'une population vulnérable (mineur, personnes sous tutelle ou curatelle,…)
5.d. Contenu des visites

  • Préciser ici la durée prévue de participation des personnes

  • Lister de façon détaillée (sous forme de tableau) les examens effectués au cours de chaque visite : inclusion et visite(s) de suivi

  • Identifier les données à recueillir dans le cahier d'observation qui seront considérés comme données source


Exemple :




Visites

V0
Inclusion


V1
(inscrire le délai

entre V0 et V1)

V2
(inscrire le délai

entre V0 et V2)

Etc..

Information du sujet

X










Recueil du consentement

X










Vérification des CI / CNI

X










Examen clinique

X

X

X




Prise de sang













Radiologie













Biopsie













Traitements concomitants













Recueil des événements indésirables













Etc…













Remarque : Dans le cadre d'une recherche biomédicale, le volontaire doit obligatoirement bénéficier d'un examen médical préalable adapté à la recherche sauf si cette recherche comporte des risques négligeables ou est sans influence sur la prise en charge médicale du sujet.
5.e Gestion et suivi des données

  • Préciser le circuit des données et du cahier d'observation, le centre de gestion des données, les modalités de validation (cohérence, codage,..) et de saisie des données

  • Préciser l'utilisation d'@CRF et les procédures d'accès et de confidentialité

  • Communiquer la procédure de gel de la base et le lieu de stockage des données


5.f. Coordination

détailler

  • réseau de l'étude: rôle de chacune des équipes - coordonnatrice, associées, collaboratrices -

  • comité de pilotage: composition, rôle

  • Comité indépendant de surveillance: composition, rôle

La constitution d'un comité de surveillance de l'essai (IDMC = Independant Data Monitoring Committee) sera mise en place afin de garantir la protection des sujets, de s'assurer que l'essai est conduit de façon éthique, d'évaluer le rapport bénéfice/risque de l’essai et d’assurer la revue indépendante des résultats scientifiques en cours ou à la fin de l’essai. Le rôle de ce comité est consultatif auprès du Promoteur à qui il revient de prendre la décision finale de la mise en place des recommandations proposées par ce comité.

  • Comité scientifique: composition, rôle

  • Comité de validation des évènements indésirables (si besoin) : composition, rôle


5.g Autres aspects
collection d'échantillons biologiques

Si non applicable, supprimer ce paragraphe et revoir la table des matières en conséquence.

préciser

  • la nature des échantillons (ADN, types de cellules, tissus, fluides,…)

  • les conditions de prélèvement

  • les modalités de codage et d’étiquetage

  • les modalités de traitement des échantillons

  • les conditions de transport (type de transporteur, documents d’accompagnement des échantillons,…)

  • les modalités de stockage (conditions, durée de conservation, duplicata, le lieu de stockage, le nom du responsable de la collection, )

  • la sécurisation des conditions de stockage (enregistrements continu de la température des réfrigérateurs et congélateurs, alarme température, appareil de secours, accès sécurisé,…)

  • les modalités de gestion des échantillons

  • la gestion informatique des données relatives aux échantillons

  • les conditions de traçabilité

  • le système qualité de la collection : référentiels, procédures, documents types, procédures de sécurité (locaux, matériel, personnels), responsable qualité,…

  • les conditions d'information de la personne dont sont issus les échantillons : un paragraphe spécifique à la constitution de la collection d'échantillons biologiques devra être prévu dans la note d'information.

  • les conditions d'exploitation telles que les modalités de cession ou de transfert

nota:

  • Lorsqu'une collection biologique est constituée à l'occasion d'une recherche biomédicale puis conservée à des fins scientifiques, la déclaration de constitution de la collection sera effectuée au Ministère de la Recherche, au CPP et à l'ARS à l'issue de la recherche biomédicale.

  • Si la collection est utilisée à d'autres fins scientifiques, une demande de modification substantielle devra être effectuée auprès du CPP, du Ministère de la Recherche et de l'ARS précisant le changement de finalité. Dans ce contexte, une nouvelle note d'information devra être rédigée et un nouveau consentement devra être signé par le sujet.



6. Protection des personnes
6.a. balance bénéfices risques

Faire un résumé, précis et argumenté, des bénéfices et des risques prévisibles et connus:

  • bénéfices éventuels pour le sujet ou pour certains sujets

  • bénéfices attendus pour la société (bénéfices collectifs)

  • risques induits par la participation à la recherche : effets indésirables,…


6.b. gestion des événements indésirables
Définitions
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